Антагонисты фно. Имеют ли противоревматические препараты хорошие побочные эффекты? Анти фно препараты

Введение. На сегодняшний день пять препаратов блокаторов фактора некроза опухоли (ФНО): инфликсимаб (infliximab), этанерцепт (etanercep), адалимумаб (adalimumab), сортолизумаб пегол (certolizumab pegol) и голимумаб (golimumab) пригодны для лечения ревматоидного артрита.

Исследование оценивало эффективность и безопасность блокаторов ФНО при ревматоидном артрите (РА) и косвенно сравнивало все пять блокаторов, комбинируя результаты рандомизированных клинических исследований.

Материалы и методы. Проводился систематический литературный обзор баз данных: MEDLINE, SCOPUS (включая EMBASE), библиотеки Кохрановского сообщества, а также поисковых систем по научным материалам. Были отобраны только статьи о двойных, слепых, рандомизированных исследованиях блокаторов ФНО против плацебо, с или без сопутствующего метотрексата.

Собранные материалы содержали информацию о пациентах и их лечении, о контрольных группах, результатах, методах исследования и возможных источников уклона. Критерии включения пациентов: возраст не моложе 16 лет и диагностированный ревматоидный артрит по ACR критериям (1987г). Всего обработаны данные 6780 пациентов, принимавших блокаторы ФНО, и 3082 пациента контроля. Был проведен мета-анализ полученных данных программным обеспечением Cochrane Collaboration Review 5.0. Эффективность и безопасность блокаторов ФНО была проанализирована по шести различным базовым сравнениям.

Результаты и выводы. В общей сложности в систематический обзор и метаанализ была включена 41 статья, посвященная 26 рандомизированным клиническим исследованиям. Рассматривали инфликсимаб 5 рандомизированных клинических исследований, 7 — этанерцепт, 8 — адалимумаб, по 3 — долимумаб и цертолизумаб.

Во всех исследованиях блокаторы ФНО показали большую в сравнении с плацебо эффективность, но были сопоставимыми по эффекту с метотрексатом. Эффективность голимумаба оказалась ниже по сравнению с этанерцептом, адалимумабом и цертолизумабом Комбинация блокаторов ФНО и метотрексата превосходили эффект каждого из препаратов по отдельности. Увеличение доз не повышало эффективность. Блокаторы ФНО были относительно безопасны, и профиль был сравним с метотрексатом.

Ни один из блокаторов ФНО не показал превосходства в эффективности сравнительно с другими препаратами этой фармакологической группы, но результаты исследований безопасности показывают, что этанерцепт наиболее безопасный препарат. Интересно отметить, что метотрексат показал практически равные результаты эффективности и безопасности, несмотря на значительную разницу в стоимости этих препаратов.

Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург

Видео:

Полезно:

Статьи по теме:

Для обеспечения питательными веществами пролиферирующей синовиальной оболочки необходимо образование новых кровеносных сосудов — неоангиогенез, которое...
Т-клетки участвуют в развитии ревматоидного артрита, поскольку они ассоциированы с МНС II класса и присутствуют...
Поражение почек при ревматоидном артрите проявляется диффузным гломерулонефритом, распространенным амилоидозом с преимущественным поражением почек или...
При ревматоидном артрите (РА) повышен уровень смертности, в значительной степени связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями и...
Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) - ключевая система аутоантител при ревматоидном артрите. Чувствительность этого...
Стандартные лабораторные анализы при ревматоидном артрите на начальном этапе важны для оценки выраженности системного воспаления...

Подавление активности ФНО приводит к уменьшению синтеза в организме медиаторов воспаления, за счет чего и достигается необходимый терапевтический эффект в лечении заболевания.

Вы здесь:
Главная
Новости

2018 Онкология. Все материалы сайта размещены исключительно в информационных целях и не могут являться основанием для принятия каких-либо решений о самостоятельном лечении, в том числе. Все авторские права на материалы принадлежат их правообладателям

Фактор некроза опухоли

Фактор некроза опухоли (ФНО): определение ФНО; значение ФНО; лечение анти-ФНО препаратами; расплата безопасностью за более высокую эффективность

ФНО синтезируется активированными макрофагами и обладает цитотоксическим действием, иммуномодулирующим и противовоспалительным эффектами.
ФНО участвует в противовирусном, противоопухолевом и трансплантационном иммунитете.
В отношении некоторых опухолей ФНО обладает цитостатическим и цитолитическим эффектом.
ФНО стимулирует макрофаги.
В высокой концентрации ФНО способен повреждать клетки эндотелия и увеличивать микроваскулярную проницаемость, вызывает активирование системы гемостаза и комплемента, за которым следует аккумуляция нейтрофилов и внутрисосудистое микротромбообразование (ДВС-синдром).
Действие ФНО распространяется на обмен липидов, коагуляцию, чувствительность к инсулину и состояние эндотелия, а также ряд других функций.
ФНО подавляет рост опухолевых клеток и регулирует ряд обменных процессов, а также активность иммунного ответа на инфекционные агенты, что не позволяет бесконтрольно использовать анти-ФНО препараты и поднимает вопросы об их безопасности.

Каковы механизмы противоопухолевого действия ФНО:

ФНО оказывает прицельное воздействие на злокачественную клетку через ФНО рецепторы, провоцируя программируемую клеточную смерть или подавляя процесс деления; также стимулирует выработку антигенов в пораженной клетке;
стимулирует "геморрагический" некроз опухоли (смерть раковых клеток).
блокирование ангиогенеза – подавление процесса разрастания опухолевых сосудов, повреждение сосудов опухоли без нанесения вреда здоровым сосудам.

Особенности противоопухолевого действия ФНО:

ФНО действует не на все опухолевые клетки; устойчивые к цитотоксическому действию клетки сами продуцируют эндогенный ФНО и активный ядерный транскрипционный фактор NF-kB.
ряд клеток обнаруживает дозозависимое действие ФНО, совместное применение цитокинов ФНО и ИФН-гамма во многих случаях дает намного более выраженный эффект, чем при лечении одним из этих препаратов;
ФНО воздействует на опухолевые клетки, устойчивые к химиопрепаратам, а терапия на базе ФНО в сочетании с химиотерапией позволяет эффективно убивать пораженные клетки.

первичных и вторичных иммунодефицитах;
СПИДе;
тяжелых вирусных инфекциях;
тяжелых ожогах, травмах;
лечении цитостатиками, иммунодепрессантами, кортикостероидами.

ДВС-синдроме;
сепсисе;
инфекционных заболеваниях;
аллергических и аутоиммунных заболеваниях;
кризе отторжения донорских органов у реципиентов;
онкологических заболеваниях.

Прибор - Microlab Star ELISA.

Норма: до 87 пкг/мл

Референсные значения: 0 - 8,21 пг/мл.

Сепсис (содержание может носить фазный характер – увеличение в начале и снижение при выраженной затяжной инфекции из-за истощения защитных механизмов).
Септический шок.
ДВС-синдром.
Аллергические заболевания.
Начальный период у ВИЧ-инфицированных.
Ожирение.
В острый период различных инфекций.

Тяжелые и затяжные вирусные инфекции.
Онкологические заболевания.
СПИД.
Вторичные иммунодефицитные состояния.
Травмы, ожоги (тяжелой степени).
Миокардит.
Прием препаратов: иммунодепрессанты, цитостатики, кортикостероиды.

Насколько важны функции ФНО в организме человека?

Выделяют следующие механизмы влияния ФНО:

Цитотоксическое действие как на опухолевые клетки, так и на клетки, пораженные вирусами.
Стимулирует образование других активных веществ - лейкотриенов, простагландинов, тромбоксана.
Обладает иммуномодулирующим и противовоспалительным действием (при активации макрофагов и нейтрофилов).
Увеличение проницаемости мембран.
Усиление инсулинорезистентности (эффект приводящий к развитию гипергликемии, возможно вследствие торможения активности тирозинкиназы рецептора инсулина, а также стимуляции липолиза и увеличения концентрации свободных жирных кислот).
Повреждение эндотелия сосудов и повышение проницаемости капилляров.
Активация системы гемостаза.

Углублённое исследование иммунного статуса в случае тяжёлого течения острых, хронических, инфекционных и аутоиммунных заболеваний.
Онкология.
Тяжёлые механические травмы и ожоги.
Атеросклеротические поражения сосудов мозга и сердца.
Ревматоидный артрит и коллагенозы.
Хроническая патология лёгких.

Активность CD4 Т-клеток воспаления

В условиях взаимодействия макрофагов с Т-клетками воспаления наблюдается более эффективное слияние фагосом, захвативших бактерии, с лизосомами – хранителями протеолитических ферментов, разрушающих внутриклеточные патогены. Процесс фагоцитоза сопровождается так называемым кислородным взрывом – образованием кислородных радикалов и окиси азота, обладающих бактерицидной активностью.

Анти-ФНО терапию не следует назначать ослабленным пациентам, а также ранее перенесшим инфекционное заболевание, т.к. в обоих этих случаях у них имеется высокий риск возникновения инфекции.

Отзывы

Хотелось бы еще посмотреть список литературы

Литературу они вам не представят. Противоречиво. Не доказано. Эксперименты.

Я проходила курс лечения у доктора Огневой от псориаза.Кстати достаточно эффективный. И вот она заставляет ФНО сдавать!! Может кто пояснит зачем и что он показывает при псорике. Хотя курс снизил. ФНО в два раза!! И кожа чистая

Где можно приобрести этот препарат?

где можно купить фактор некроза опухоли

ГИБРИДНЫЙ ПОЛИПЕПТИД, ОБЛАДАЮЩИЙ АКТИВНОСТЬЮ α1 -ТИМОЗИН- α -ФАКТОР НЕКРОЗА ОПУХОЛЕЙ- ТИМОЗИН a1, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИБРИДНОГО ПОЛИПЕПТИДА, ОБЛАДАЮЩЕГО АКТИВНОСТЬЮ α1 - ТИМОЗИН- α -ФАКТОР НЕКРОЗА-ОПУХОЛЕЙ - ТИМОЗИН a1 , РЕКОМБИНАНТНАЯ ПЛАЗМИДНАЯ ДНК pThy, ЭКСПРЕССИРУЮЩАЯ ГИБРИДНЫЙ ПОЛИПЕПТИД, ОБЛАДАЮЩАЯ АКТИВНОСТЬЮ α1 - ТИМОЗИН α ФАКТОР НЕКРОЗА ОПУХОЛЕЙ - ТИМОЗИН- a1 Патент Российской Федерации

Анти фно препараты

Ревматология - специализация внутренней медицины, занимается диагностикой и лечением ревматических заболеваний.

Согласно данным клинического исследования, опубликованного в «Journal of the American Medical Association», препараты, которые не являются ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО), являются более эффективным средством для лечения пациентов с ревматоидным артритом, которые не реагируют на анти-ФНО препараты.

Анти-ФНО препараты используются во всем мире для лечения ревматоидного артрита. Они дезактивируют ФНО - молекулы, вырабатываемые иммунной системы и вызывающие воспаление. Однако около трети пациентов не реагируют на этот вид терапии.

В исследовании приняли участие 300 пациентов с ревматоидным артритом, которые имели недостаточную реакцию на анти-ФНО препараты.

Все участники были разделены на две группы. В первой группе пациенты в течение 52 недель принимали такие анти-ФНО препараты, как адалимумаб, этанерцепт, цертолизумаб и инфликсимаб. Во второй группе пациенты принимали такие не-ФНО препараты, как тоцилизумаб, ритуксимаб и абатасепт.

Результаты исследования показали, что у 54% пациентов, принимавших анти-ФНО препараты, и у 69% участников, которые принимали не-ФНО препараты, наблюдалась умеренная реакция на лечение.

Кроме того, у большего количества пациентов, принимавших не-ФНО препараты, был зафиксирован низкий уровень активности заболевания на 24 и 52 неделе исследования.

Исследователи пришли к выводу, что пациенты с ревматоидным артритом, которые не отреагировали на анти-ФНО препараты, могут получить выгоду от не-ФНО препаратов.

Лечение анти-ФНО препаратами: расплата безопасностью за более высокую эффективность?

Фактор некроза опухоли (ФНО) - внеклеточный белок, воспалительный цитокин с широким спектром действия, который синтезируется преимущественно моноцитами и макрофагами. Его действие распространяется на обмен липидов, коагуляцию, чувствительность к инсулину и состояние эндотелия, а также ряд других функций.

Впервые ФНО был обнаружен в сыворотке крови мышей, которым вводились БЦЖ и эндотоксин. Оказалось, что сыворотка таких мышей имеет цитотоксическое действие, и при дальнейшем изучении был выявлен белок, ответственный за развитие этого эффекта.

В последние годы значение ФНО приобретает все большее значение. Повышенный интерес связан с двунаправленным действием этого цитокина. С одной стороны, он играет важную роль в регуляции нормальной дифференцировки, роста и метаболизма различных клеток, а с другой – выступает в роли медиатора патологических иммуновоспалительных процессов при различных заболеваниях человека.

Лечение полиартрита

Полиартрит является разновидностью артрита, при которой болезнь затрагивает несколько суставов. Он поражает людей любого пола и возраста и часто связан с различными аутоиммунными нарушениями.

Лечение

Базисное лечение полиартрита (назначается врачом-ревматологом);

Симптоматическое лечение (направленное на купирование боли).

Во втором случае используют нестероидные противовоспалительные средства (в разнообразных формах), к примеру, бруфен, индометацин-Акри, флугалин, ортофен, роксикам. Но стоит учитывать побочные эффекты, а также противопоказания к приему данных препаратов (например, язвенную болезнь).

Лечения медикаментами

Нестероидные противовоспалительные

НПВП помогают уменьшить воспаление. Они блокируют активность простагландинов (вещества, играющие важную роль при возникновении воспалений). Они также помогают снять слабую, а также умеренную боль. НВПВ быстро действуют и, зачастую, дают меньше различных побочных эффектов, чем другие более сильные, а так же более токсичные препараты, используемые для лечения полиартрита. В некоторых случаях прием данных медикаментов может вызвать расстройство пищеварения, а также образование язв.

Кортикостероиды

Лечение полиартрита данными медикаментами помогает снять воспаление, а также подавить реакцию иммунитета. В связи с тем, что полиартрит часто вызывается аутоиммунными расстройствами, к примеру, системная волчанка, данные медикаменты используют для подавления иммунного ответа, сопровождающего такие нарушения.

В большинстве случаев именно кортикостероиды первыми выписываются пациентам с такими заболеваниями. С целью предотвращения стероид-индуцированного остеопороза, рекомендуется употреблять, к примеру, бисфосфонаты. Данные медикаменты зачастую способствуют уменьшению боли, а также других симптомов значительно быстрее, по сравнению с другими препаратами.

Базисные противоревматические препараты (БПРП)

ПРП модифицируют течение болезни. Они могут изменять течение многих заболеваний, которые вызывают полиартрит. В связи с тем, что они начинают действовать лишь через 6-8 недель после начала приема, в течение этого срока часто назначается дополнительный одновременный прием НПВП и кортикостероидов. БПРП, также как и кортикостероиды, лечебный эффект достигают, подавляя иммунную систему.

Лечение полиартрита часто происходит с использованием метотрексат – это тот же препарат, который в некоторых случаях используется для химиотерапии больных раком (в больших дозах). Метотрексат иногда вызывает повреждение печени, в связи с этим во время его употребления необходимо регулярно производить анализ крови пациента, с целью как можно раньше обнаружить этот, а также другие возможные побочные эффекты.

Для лечения полиартрита также используются такие БПРП:

Сульфасалазин.
Гидроксихлорохин (противомалярийный препарат). В 1 случае изон наносит серьезные повреждения глазам.

Анти-ФНО препараты

При многих разновидностях артрита, в том числе и полиартрита, фактор некроза опухоли может вызвать воспаление. Медикаменты, блокирующие фактор некроза опухоли, имеют название анти-ФНО препараты.

Лечение полиартрита требует использования следующих анти-ФНО препаратов:

Их вводят путем подкожных инъекций, либо внутривенно. Прием анти-ФНО в некоторых случаях вызывать озноб, боли в суставах и мышцах, жар, повышенную подверженность инфекциям, головные боли, а также другие побочные эффекты.

Физиотерапия

Физиотерапия дает возможность уменьшить боль, воспаления и опухоли. Данное лечение полиартрита, как магнитная терапия, парафин, озокеритолечение, ультразвук, криотерапия используется одновременно с терапией медикаментозной. Они дают возможность восстановить приток крови к суставам, которые были повреждены, а также замедлить процесс уменьшения костной массы и нормализовать обмен веществ.

Полностью устранить данную болезнь невозможно. В связи с этим лечение полиартрита необходимо всегда. С помощью непрерывного лечения пациент сможет надолго сохранить качество своей жизни, а также привычный уровень активности и прекрасное самочувствие.

Обратите внимание: размещенная на сайте информация не является медицинской рекомендацией, советом или руководством к действию. Перед тем, как использовать представленную на нашем портале информацию, обязательно проконсультируйтесь с врачом!

Фактор некроза опухоли – Альфа

Фактор некроза опухоли альфа (TNF-ᵅ) представляет собой белок, состоящий из 157 аминокислот. Это первый многофункциональный цитокин семейства TFN, чьи свойства были определены для лечения рака. Его биологическая активность регулируется TNF-альфа растворимыми рецепторами 1 и 2.

Природное влияние прямо выражено стимуляцией выработки интерлейкина-1, способного на клеточном уровне распознавать здоровые и пораженные онкологией структуры. В связи с этим, фактор некроза опухоли-альфа влияет на онкологическую клетку через ее поверхность.

ФНО-альфа в организме, в основном, производится активными макрофагами, Т-лимфоцитами и естественными киллерами пораженных тканей. Он играет ключевую роль в апоптозе и размножении клеток.

Однако влияние этого природного элемента плотно связано с токсичностью вещества. Поэтому на сегодняшнее время используются более эффективные и менее токсичные варианты фактора некроза опухоли, к примеру, такие как Тимозин-альфа. Онкологи, также, разрабатывают способы непосредственной подачи фактора некроза к опухоли, без затрагивания иных тканей и без включения в общий кровоток.

Фактор некроза опухоли-альфа и раковые заболевания

На сегодняшнее время исследовано влияние этого элемента, а также его антагонистов и последующих биологических элементов на такие формы онкологических поражений, как:

Злокачественные образования желудка и груди:

Фактор некроза опухоли-альфа приводит к гибели потенциально раковых клеток.

Немелкоклеточный рак легких:

ФНО-альфа защищает организм от воздействия разнообразных патогенов, чем препятствует возникновению заболевания.

Саркома и меланома:

При этих видах онкологических заболеваний особенно эффективный фактор некроза опухоли-альфа рекомбинантный.

Онкообразования матки и яичников:

Также являются чувствительны к этому элементу.

За счет своей способности к уничтожению кровоснабжения опухоли фактор некроза опухоли-альфа также может быть использован для клинической терапии метастатического рака.

Препараты

Фактор некроза опухоли-альфа относится к цитокинам. Они способны препятствовать опухолевой активности не только путем противодействия аномальным клеткам, но и за счет объединения с главными клеточными механизмами. Поэтому при создании препаратов используются такие виды лекарственных средств, представленных ингибиторами ФНО:

Моноклональные антитела («Инфликсимаб», адалимумаб «Humira», ритуксимаб, представлен препаратом «Ритуксан»);
Рекомбинантные белки, что включают иммуноглобулиновые домены и ФНО-рецепторы, в частности интерферон-1 и 2 (этанерцепт «Enbrel», голимумаб «Simponi»).

Среди русских препаратов цитокинической группы выделяются «Рефнот», «Реаферон», «Роферон», «Интрон» и другие.

Стоимость препаратов цитокинической группы непосредственно зависит от страны-изготовителя. Лекарственные средства европейского и американского происхождения будут гораздо дороже, нежели русские и украинские.

Однако это совсем не значит, что отечественные фармацевтические препараты по специфике действия будут отличаться от импортных. Так, к примеру, наведем сравнительные цены на упаковки препарата одинаковой вместимости 100 тис. ед.:

препараты с содержанием моноклональных антител (Россия): 1 флакон – от 1500 руб. до 2000 руб.; 5 флаконов ‒ отруб. доруб.;
лекарственные средства с моноклональными антителами (Украина): 1 флакон ‒ от 500 грн. до 800 грн.; на 5 флаконов цена составляет от 2000 грн. до 3500 грн.;
фактор некроза опухоли рекомбинантный: стоимость в России за один флакон составляет от 2000 руб. до 3000 руб. В Украине цена выше: от 1000 грн. до 1800 грн. что связано с необходимостью транспортировки;
цена на импортные средства с содержанием фактора некроза опухоли-альфа на один флакон колеблется от 1000 у.е. до 1300 у.е.

Где купить фактор некроза опухоли-альфа?

Препараты с содержанием фактора некроза опухоли-альфа можно приобрести практически во всех странах мира. В отечественной фармакологии лекарственные средства цитокинической группы продаются в аптеках крупных городов. Но в большинстве случаев препараты выдаются пациенту только по рецепту врача и предварительному заказу.

Больные стран СНГ могут приобрести препарат русского производителя, поскольку цена на импортные средства в разы больше.

Отзывы

О препаратах этой группы существуют разные мнения не только больных раком и их родственников, но также и самых врачей-онкологов:

Одни указывают на способность средств с фактором некроза опухоли-альфа самостоятельно бороться с онкологическими заболеваниями.
Иные специалисты подтверждают только способность цитокинических препаратов усиливать действие традиционной терапии.
Акцентируют на возможных побочных эффектах, особенно для пациентов с латентными вирусными инфекциями, туберкулезом, сердечно-сосудистыми заболеваниями и хроническими заболеваниями печени.

В любом случае, максимальная длительность лечения фактором некроза опухоли-альфа составляет только 2 курса. Может проводиться в домашних условиях после тщательной диагностики и сбора анализов.

Отзывов больных о препарате немного, но большинство пациентов при терапевтическом применении фактора некроза опухоли-альфа отмечают улучшение общего состояния самочувствия, особенно при наличии распространенного или рецидивирующего рака. Некоторые, на поздних стадиях развития болезни, воспринимают препарат как единственную панацею. Однако, такое отношение не является адекватным. Даже не смотря на позитивные отзывы, в мировой практике еще ведутся исследования по поводу безопасности средства.

Фактор некроза опухоли-альфа ‒ это одно из новейших биологических оружий, о котором в научной онкологии еще ведется немало дискуссий.

Важно знать:

Добавить комментарий Отменить ответ

Категории:

Информация на сайте представлена исключительно с целью ознакомления! Применять описанные методы и рецепты лечения раковых заболеваний самостоятельно и без консультации врача не рекомендуется!

Фактор некроза опухоли (ФНО): роль в организме, определение в крови, назначение в виде препаратов

Фактор некроза опухоли (ФНО, Tumor necrosis factor, TNF) – это внеклеточный белок, который практически отсутствует в крови здорового человека. Эта субстанция начинает активно вырабатываться при патологии – воспалении, аутоиммунизации, опухолях.

В современной литературе можно встретить его обозначение как ФНО и ФНО-альфа. Последнее название считается устаревшим, но все еще употребляется некоторыми авторами. Помимо альфа-ФНО, есть и другая его форма – бета, которая образуется лимфоцитами, но значительно медленнее первой – на протяжении нескольких суток.

ФНО вырабатывается клетками крови – макрофагами, моноцитами, лимфоцитами, а также эндотелиальной выстилкой сосудов. При попадании в организм чужеродного белка-антигена (микроорганизм, его токсин, продукты опухолевого роста) уже в течение первых 2-3 часов ФНО достигает максимальной концентрации.

Фактор некроза опухоли не повреждает здоровые клетки, но при этом обладает сильным противоопухолевым действием. Впервые такой эффект этого белка был доказан в опытах на мышах, у которых наблюдали регресс опухолей. В связи с этим белок и получил свое название. Позже исследования показали, что роль ФНО не ограничивается лизисом клеток опухоли, действие его многогранно, он принимает участие не только в реакциях при патологии, но и необходим здоровому организму. Вместе с тем, все функции этого белка и его истинная сущность до сих пор вызывают массу вопросов.

Основная роль ФНО – участие в воспалительных и иммунных реакциях. Эти два процесса тесно связаны между собой, их нельзя разграничить. На всех этапах формирования иммунного ответа и воспаления фактор некроза опухоли выступает в качестве одного из основных регулирующих белков. При опухолях также активно происходят и воспалительные, и иммунные процессы, «управляемые» цитокинами.

Основные биологические эффекты ФНО – это:

Участие в иммунных реакциях;
Регуляция воспаления;
Влияние на процесс кроветворения;
Цитотоксическое действие;
Межсистемный эффект.

При попадании в организм микробов, вирусов, чужеродных белков активируется иммунитет. ФНО способствует увеличению числа Т- и В-лимфоцитов, движению нейтрофилов в очаг воспаления, «прилипанию» нейтрофилов, лимфоцитов, макрофагов к внутренней оболочке сосудов в месте воспаления. Повышение сосудистой проницаемости в зоне развития воспалительного ответа – тоже результат действия ФНО.

Действие фактора некроза опухоли (TNF) на клетки организма

Фактор некроза опухолей влияет на гемопоэз. Он тормозит размножение эритроцитов, лимфоцитов и клеток белого ростка кроветворения, но если кроветворение по какой-либо причине подавлено, то ФНО будет его стимулировать. Многие активные белки, цитокины, оказывают защитное действие против радиации. Этим эффектов обладает и ФНО.

Фактор некроза опухоли может быть обнаружен не только в крови, моче, но и ликворе, что указывает на его межсистемный эффект. Этот белок регулирует деятельность нервной и эндокринной систем. Бета-разновидность ФНО оказывает преимущественно местное влияние, а системным проявлениям иммунитета, воспаления и регуляции метаболизма организм обязан именно альфа-форме цитокина.

Одним из важнейших эффектов ФНО признан цитотоксический, то есть разрушение клеток, которое в полной мере проявляет себя при развитии опухолей. ФНО действует на клетки опухоли, вызывая их гибель за счет выделения свободных радикалов, активных форм кислорода и оксида азота. Поскольку единичные клетки рака образуются в любом организме в течение всей жизни, то ФНО необходим и здоровым людям для своевременной и быстрой их нейтрализации.

Пересадка органов и тканей сопровождается помещением в организм чужеродных антигенов, пусть даже орган будет максимально подходящий по набору специфических индивидуальных антигенов. Трансплантация нередко сопровождается активацией местных воспалительных реакций, в основе которых тоже лежит действие ФНО. Любой чужой белок стимулирует иммунный ответ, и трансплантированные ткани – не исключение.

После трансплантации можно обнаружить увеличение содержания цитокина в сыворотке крови, что косвенно может говорить о начале реакции отторжения. Этот факт лежит в основе исследований по применению препаратов – антител к ФНО, способных затормозить отторжение пересаженных тканей.

Негативное влияние высоких концентраций ФНО прослеживается при тяжелом шоке на фоне септических состояний. Особенно выражена продукция этого цитокина при инфицировании бактериями, когда резкое угнетение иммунитета сочетается с сердечной, почечной, печеночной недостаточностью, приводящими к гибели больных.

ФНО способен расщеплять жир и дезактивировать фермент, участвующий в накоплении липидов. Большие концентрации цитокина приводят к истощению (кахексии), поэтому его еще называли кахектином. Эти процессы обусловливают раковую кахексию и истощение у больных с длительными инфекционными заболеваниями.

Кроме описанных свойств, ФНО играет и репаративную функцию. Вслед за повреждением в очаге воспаления и активной иммунной реакции нарастают процессы заживления. ФНО активирует свертывающую систему крови, благодаря чему происходит отграничение зоны воспаления посредством микроциркуляторного русла. Микротромбы препятствуют дальнейшему распространению инфекции. Активация клеток фибробластов и синтеза ими коллагеновых волокон способствует заживлению очага повреждения.

Определение уровня ФНО и его значение

Лабораторное исследование уровня ФНО не относится к часто используемым анализам, но этот показатель очень важен при отдельных видах патологии. Определение ФНО показано при:

Частых и длительных инфекционных и воспалительных процессах;
Аутоиммунных болезнях;
Злокачественных опухолях;
Ожоговой болезни;
Травмах;
Коллагенозах, ревматоидной артрите.

Повышение уровня цитокинов может служить не только диагностическим, но и прогностическим критерием. Так, при сепсисе резкое возрастание ФНО играет фатальную роль, приводя к тяжелому шоку и смерти.

Для исследования у пациента берут венозную кровь, перед анализом не разрешается пить чай или кофе, допустима лишь обычная вода. Не менее чем за 8 часов следует исключить прием любой пищи.

Повышение ФНО в крови наблюдается при:

Инфекционной патологии;
Сепсисе;
Ожогах;
Аллергических реакциях;
Аутоиммунных процессах;
Рассеянном склерозе;
Менингите и энцефалите бактериальной или вирусной природы;
ДВС-синдроме;
Реакции «трансплантат против хозяина»;
Псориазе;
Сахарном диабете первого типа;
Миеломе и других опухолях системы крови;
Шоке.

Помимо повышения, возможно и снижение уровня ФНО, ведь в норме он должен присутствовать, хоть и в мизерных количествах, для поддержания здоровья и иммунитета. Уменьшение концентрации ФНО характерно для:

Иммунодефицитных синдромов;
Рака внутренних органов;
Применения некоторых лекарств – цитостатики, иммунодепрессанты, гормоны.

ФНО в фармакологии

Многообразие биологических реакций, опосредуемых ФНО, натолкнули на исследования в области клинического применения препаратов фактора некроза опухоли и его ингибиторов. Наиболее перспективными представляются антитела, уменьшающие количество ФНО при тяжелых заболеваниях и предупреждающие смертельно опасные осложнения, а также рекомбинантный синтетический цитокин, назначаемый онкологическим больным.

Активно применяются препараты аналоги человеческого фактора некроза опухоли в онкологии. К примеру, такое лечение наряду со стандартной химиотерапией показывает высокую эффективность в отношении рака молочной железы и некоторых других опухолей.

Ингибиторы ФНО-альфа обладают противовоспалительным действием. При развитии воспаления нет необходимости тут же назначать лекарства этой группы, ведь для выздоровления организм должен сам пройти все стадии воспалительного процесса, сформировать иммунитет и обеспечить заживление.

Раннее подавление естественных механизмов защиты чревато осложнениями, поэтому ингибиторы ФНО показаны только при чрезмерной, неадекватной реакции, когда организм не в состоянии контролировать инфекционный процесс.

Препараты ингибиторы ФНО – ремикейд, энбрел – назначаются при ревматоидном артрите, болезни Крона у взрослых и детей, язвенном колите, спондилоартрите, псориазе. Как правило, эти средства применяются не неэффективности стандартной терапии гормонами, цитостатиками, противоопухолевыми средствами, при ее непереносимости или наличии противопоказаний к препаратам других групп.

Антитела к ФНО (инфликсимаб, ритуксимаб) подавляют избыточную продукцию ФНО и показаны при сепсисе, особенно, с риском развития шока, при развившемся шоке они снижают летальность. Антитела к цитокинам могут быть назначены в случае длительных инфекционных заболеваний с кахексией.

Тимозин-альфа (тимактид) относят к иммуномодулирующим средствам. Его назначают при заболеваниях с нарушением иммунитета, инфекционной патологии, сепсисе, для нормализации гемопоэза после облучения, при ВИЧ-инфекции, тяжелых послеоперационных инфекционных осложнениях.

Цитокинотерапия – отдельное направление в лечении онкопатологии, которое развивается с конца прошлого века. Препараты цитокинов показывают высокую эффективность, но самостоятельное применение их не оправдано. Наилучший результат возможен только при комплексном подходе и совместном применении цитокинов, химиопрепаратов и облучения.

Лекарства на основе ФНО разрушают опухоль, препятствуют распространению метастазов, предупреждают рецидивы после удаления новообразований. При одновременном применении с цитостатиками, цитокины снижают их токсическое действие и вероятность побочных реакций. Помимо этого, благодаря благоприятному влиянию на иммунитет, цитокины предупреждают возможные инфекционные осложнения на фоне химиотерапии.

Среди препаратов ФНО, обладающих противоопухолевой активностью, применяются рефнот и ингарон, зарегистрированные в России. Это средства с доказанной эффективностью в отношении раковых клеток, но токсичность их на порядок ниже цитокина, образующегося в организме человека.

Рефнот оказывает непосредственное разрушающее действие на раковые клетки, тормозит их деление, вызывает геморрагический некроз опухоли. Жизнеспособность новообразования тесно связана с его кровоснабжением, а рефнот уменьшает образование новых сосудов в опухоли и активирует свертывающую систему.

Важным свойством рефнота является его способность усиливать цитотоксический эффект препаратов на основе интерферона и других противоопухолевых средств. Так, он увеличивает эффективность цитарабина, доксорубицина и других, благодаря чему достигается высокая противоопухолевая активность совместного применения цитокинов и химиотерапевтических препаратов.

Рефнот может быть назначен не только при раке груди, как это указано в официальных рекомендациях по применению, но и при других новообразованиях – раке легкого, меланоме, опухолях женской репродуктивной системы

Побочные эффекты при применении цитокинов малочисленны, обычно это кратковременное повышение температуры, кожный зуд. Препараты противопоказаны при индивидуальной непереносимости, беременным женщинам и кормящим мамам.

Цитокинотерапия назначается исключительно специалистом, о самолечении в данном случае не может быть и речи, а препараты можно приобрести только по рецепту врача. Для каждого пациента разрабатывается индивидуальная схема лечения и сочетания с другими противоопухолевыми средствами.

Ингибиторы фактора некроза опухоли - современные препараты для лечения ревматоидного артрита

ФНО-α (фактор некроза опухоли альфа) играет ключевую роль в запуске и поддержании воспалительного процесса при ревматоидном артрите (РА). Подавление активности ФНО приводит к уменьшению синтеза в организме медиаторов воспаления, за счет чего и достигается необходимый терапевтический эффект в лечении заболевания.

Один из недостатков терапии ингибиторами ФНО-α – высокая стоимость. Однако этот способ лечения имеет и весомые преимущества: доказанная эффективность; безопасность; стойкость достигнутой ремиссии.

Рассмотрим применение ингибиторов ФНО-α в клинической практике на примере широко используемого на протяжении последних 10 лет в США, Канаде и европейских странах препарата под названием этанерцепт. Данный ингибитор ФНО предназначен для подкожного введения, что позволяет пациентам с РА избежать дорогостоящих и длительных госпитализаций.

Этанерцепт применяется в терапии ревматоидного артрита, протекающего с умеренной или высокой активностью воспалительного процесса. Лекарственное средство оказывает стимулирующее воздействие на рецепторы ФНО-α, имеющиеся в организме пациента. В результате рецепторы более активно захватывают избыток ФНО-α, уменьшая тем самым его концентрацию, что и приводит к снижению воспалительного процесса.

Как и другие препараты ингибиторов ФНО–α, этанерцепт существенно отличается по своему фармакологическому действию от иммунодепрессантов, также используемых в некоторых схемах лечения РА. Иммунодепрессанты влияют практически на всю иммунную систему, в то время как ингибиторы ФНО-α активны в отношении конкретных мишеней, представляющих собой определенные участки патогенеза ревматоидного артрита.

Результаты исследований этанерцепта показали, что новый лекарственный препарат – ингибитор ФНО - приводит к значительному уменьшению выраженности симптомов заболевания, достижению стойких и длительных ремиссий. Этанерцепт может применяться как для монотерапии РА (лечение только этим лекарством), так и в составе комплексного лечения. Ингибиторы ФНО можно сочетать с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), иммунодепрессантами (метотрексат), глюкокортикоидами (ГК), а также с обезболивающими препаратами.

Этанерцепт вводится инъекционным путем под кожу. «Уколы» выполняются два раза в неделю. Возможные зоны инъекции: под кожу плеча, передней брюшной стенки или бедра. Госпитализация пациентов для лечения ингибитором ФНО не требуется, инъекции могут производиться медицинской сестрой в процедурном кабинете поликлиники или в домашних условиях.

Следует отметить, что применение ингибиторов ФНО может сопровождаться определенными нежелательными эффектами: лихорадкой, диареей, болями в животе, лейкопенией (снижение количества лейкоцитов), головной болью, головокружением, респираторными нарушениями. Помимо этого в месте укола иногда возникают местные реакции (кожный зуд, и высыпания).

Достоверно не установлено, какое действие оказывают ингибиторы ФНО-α на защитную функцию иммунной системы. Поэтому, пациенты, получающие этанерцепт, должны быть предупреждены о том, что потенциально использование препарата может спровоцировать заражение различными инфекциями. Не следует использовать этанерцепт для лечения пациентов с ослабленной иммунной системой, т.к. в этом случае у пациентов возможно развитие серьезных инфекционных заболеваний, которые чреваты сепсисом и летальным исходом. Противопоказан этанерцепт и больным с определенными заболеваниями сердца (препарат может приводить к возникновению тяжелой сердечно-сосудистой недостаточности). Ингибиторы ФНО-α не предназначены для лечения РА без участия врача.

Внедрение в широкую клиническую практику ингибиторов ФНО-α можно считать одним из крупнейших достижений медицины в вопросе лечения РА за последние десятилетия. Использование лекарственных средств данной группы позволяет добиться ремиссии заболевания или существенного снижения активности воспалительного процесса, даже у пациентов, которые оказывались резистентными (не чувствительными) к другим видам базисной противоревматической терапии. Применение ингибиторов ФНО-α для лечения РА существенно замедляет прогрессирование деструкции (разрушения) пораженных суставов, что подтверждается рентгенологическими методами исследования.

Новостная лента Spinet.ru

08.02 Можно ли носить обувь на высоких каблуках при заболеваниях спины?
01.02 Как происходят переломы костей у пожилых людей
27.01 Польза или вред от тренировок зимой
22.01 Кинезиотейпирование: мифы и реальность
15.01 Какая диета полезна для костей

Последние темы в форуме:

Артрит

Артрит
Что такое артрит
Причины
Острый гнойный артрит
Гонорейный артрит
Хламидийный артрит
Поствакцинальные артриты
Артрит травматический
Профессиональные артриты
Ревматизм
Реактивный артрит
Артриты у детей
Артралгия
Артрит плечевого сустава
Осложнения при артрите
ДИАГНОСТИКА
Диагностика
Методы диагностики
Ранняя диагностика
Лабораторная диагностика
Сложности диагностики
Методика ранней диагностики
Роль фактора некроза опухолей при ревматоидном артрите
Роль Т-клеток в развитии ревматоидного артрита
ЛЕЧЕНИЕ
Лечение ревматоидного артрита
Лечение диетой
Криотерапия
Перекись водорода
Хондопротекторы
Диетическое питание
Лечебная физкультура
Гимнастика для суставов
Лечение начинать как можно раньше
Лекарственные средства
Облегчить боль дома
Как лечат артриты?
Предотвратить разрушение сустава при артрите
Санаторно-курортное лечение
Народные методы
Лечение пчелинным ядом
Использование парафина
Чем лечить артрит?
Альтернативная терапия артрита
Использование (ГКС) в терапии
Роль лекарственной терапии
Лечение подагрического артрита
Лечение народными методами
Использование БАД в терапии
Фитотерапия в лечении артрита
Ингибиторы фактора некроза опухоли
ПРОФИЛАКТИКА
Болят суставы
Тренировки при артрите
Занятия аэробикой
Диета при артрите

здоровье позвоночника ©

Вся информация на сайте имеет ознакомительный характер. Не используйте данную информацию для самолечения. Возможны противопоказания. Обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Иммунотерапевтические средства в настоящее время представлены четырьмя группами препаратов. Иммунодепрессанты. Анти-ФНО препараты. Иммуноглобулины для внутривенного введения (ИГВВ) . ИФН

ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ

Выбор протокола иммунодепрессии (доза, комбинация препаратов, продолжительность терапии) зависит от заболевания, вида трансплантации и степени гистосовместимости донора и реципиента.

Показания к применению иммунодепрессантов: . лечение аутоиммунных заболеваний. профилактика и лечение реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации костного мозга. профилактика и лечение отторжения трансплантатов.

ГК обладают системной противовоспалительной и иммунодепрессивной активностью.

Механизм воздействия и изменения в иммунной системе.. После пассивной диффузии через цитоплазматическую мембрану они связываются с внутриклеточным рецептором. При транслокации образовавшегося комплекса в ядре клетки он взаимодействует со специфическими последовательностями ДНК (GREs , от. англ. glucocorticoid responsive elements ) и факторами транскрипции генов... Например, ГК активируют ген I каппа B альфа фактора, который негативно регулирует NF- k B (от англ. nuclear factor k B — ядерный фактор k В). NF- k B — фактор транскрипции генов гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фактора (GM-CSF — от англ. ), ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8. Таким образом, стероид-индуцированное подавление NF- k B вызывает снижение секреции указанных цитокинов... Кроме того, ГК ингибируют экспрессию генов ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-4, ФНО и продуктов секреции нейтрофилов: коллагеназ, эластаз и активатора плазминогена.. ГК уменьшают количество всех циркулирующих лейкоцитов за исключением нейтрофилов. Однако вследствие снижения адгезии к клеткам эндотелия нейтрофилы теряют способность покидать кровоток и проникать в инфицированные и повреждённые участки. Бактерицидная активность нейтрофилов и моноцитов также подавлена.. Иммунодепрессивный эффект зависит от дозы ГК. При низких или средних дозах (<2 мг/кг/сут эквивалентной дозы преднизона для детей и <40 мг/сут для взрослых) наблюдают кожную анергию. Умеренно снижается количество циркулирующих Т-лимфоцитов, причём CD4 + -клеток в большей степени, чем CD8+-клеток. Дозы преднизона >2 мг/кг/сут для детей и >40 мг/сут для взрослых подавляют активацию лимфоцитов и продукцию АТ.

Риск инфекционных осложнений глюкокортикоидной терапии достоверно увеличен при дозе преднизона >10 мг/сут. Относительный риск оппортунистических инфекций (пневмоцистная пневмония) значительно выше, чем типичных вирусных (герпесвирусы), бактериальных (Staphylococcus aureus и др.) и грибковых (Candida ) инфекций. Протозойные инфекции и гельминтозы нетипичны, за исключением эндемичных возбудителей (например, Plasmodium falciparum ).

Некоторые свойства часто применяемых ГК.. Бетаметазон: период полувыведения 5,6 ч, относительная глюкокортикоидная активность 25, относительная минералокортикоидная активность 0 .. Дексаметазон: период полувыведения 3,3 ч, относительная глюкокортикоидная активность 30, относительная минералокортикоидная активность 0 .. Гидрокортизон: период полувыведения 1-2 ч, относительная глюкокортикоидная активность 1, относительная минералокортикоидная активность 2 .. Метилпреднизолон: период полувыведения 2-3 ч, относительная глюкокортикоидная активность 5, относительная минералокортикоидная активность 0 .. Преднизолон: период полувыведения 2,6-3 ч, относительная глюкокортикоидная активность 4, относительная минералокортикоидная активность 1 .. Преднизон: период полувыведения 1,7-3 ч, относительная глюкокортикоидная активность 3,5, относительная минералокортикоидная активность 1 .. Триамцинолон: период полувыведения 2-3 ч, относительная глюкокортикоидная активность 5, относительная минералокортикоидная активность 0

Метотрексат ингибирует дигидрофолат редуктазу, тормозя синтез тимидина и некоторых аминокислот, и замедляет клеточное деление. В дозе >20 мг/кг, используемой для терапии онкологических заболеваний, препарат подавляет первичный и вторичный клеточный и гуморальный иммунный ответ и может вызывать депрессию костного мозга, геморрагии и сепсис. При базисной терапии ревматоидного артрита и других ревмтоидных заболеваний (1/5-1/10 от иммунодепрессивной дозы — 7,5-15 мг/нед однократно внутрь, в/м, в/в) метотрексат оказывает противовоспалительный эффект, ингибируя экспрессию молекул адгезии и цитокинов. В дозе 10-25 мг/нед однократно метотрексат применяют для лечения псориаза.

Микофенолат мофетила — новый эффективный иммунодепрессант для профилактики отторжения почечных трансплантатов. Препарат находится в фазе клинических испытаний при лечении ревматоидного артрита и СКВ.

После приёма внутрь микофенолат мофетила подвергается гидролизу с образованием активного компонента — микофеноловой кислоты, экскретируемой преимущественно с мочой. Период полувыведения составляет 6 ч.

Микофеноловая кислота обратимо ингибирует фермент инозин монофосфат дегидрогеназу, тем самым подавляя de novo биосинтез пуринов. Лимфоциты существенно зависят от синтеза пуринов de novo и в меньшей степени от гипоксантин-гуанин фосфорибозил трансфераз-опосредованного пути биосинтеза пуринов. Поэтому препарат действует преимущественно на лимфоциты, в которых значительно снижается концентрация гуаниновых нуклеотидов, что ограничивает синтез ДНК и РНК и подавляет пролиферацию.

Микофеноловая кислота подавляет: .. продукцию АТ.. цитотоксические Т-лимфоциты.. активность NK-клеток.. продукцию цитокинов ИЛ-1 a , ИЛ-1 b , ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИФН- g , ИФН- a , ФНО- b , GM-CSF .. экспрессию селектинов лимфоцитами и моноцитами.. рекрутирование нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов.

Дозирование: по 1 г 2 р/сут внутрь.

Побочные эффекты: лихорадка, головная боль, инфекции, артериальная гипертензия, кожная сыпь, бессонница, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, дислипидемия, гипергликемия, электролитные нарушения.

Лефлуномид — производное изоксазола с антипролиферативным эффектом.

Препарат применяют для профилактики отторжения трансплантатов. Лефлуномид также одобрен для терапии ревматоидного артрита в виде монотерапии или комбинации с метотрексатом.

Механизм действия.. Активный метаболит лефлуномида — А77 1726 — имеет период полувыведения более 2 нед и экскретируется с мочой и калом.. Антипролиферативное действие А77 1726 в лимфоцитах реализуется по двум механизмам: ... в низких концентрациях препарат ингибирует de novo биосинтез пиримидинов в фазе G 1 клеточного цикла... в высоких концентрациях А77 1726 подавляет ИЛ-2-индуцированное фосфорилирование Jak1 и Jak3 киназ и b -цепи рецептора к ИЛ-2 .. Лефлуномид также ингибирует гуморальный ответ, т.к. подавляет пролиферацию B-лимфоцитов в S-фазе клеточного цикла, а также адгезию мононуклеаров периферической крови и синовиальной жидкости.

Дозирование: в 1-3-й дни 100 мг внутрь в один приём, затем 10-20 мг внутрь в один приём.

Побочные эффекты: желудочно-кишечные расстройства, инфекции дыхательной и мочевыделительной систем, артериальная гипертензия, головная боль, облысение, кожная сыпь, гипокалиемия, СД, дислипидемия, анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Циклоспорин — циклический пептид, состоящий из 11 аминокислотных остатков, продуцируется грибом Tolypocladium inflatum .

Препарат применяют при трансплантации органов и аутоиммунных заболеваниях.

Механизм действия.. Циклоспорин связывается с цитоплазматическим рецептором белком циклофиллином. Образовавшийся комплекс ингибирует кальций-зависимую фосфатазу кальцинейрин, ответственную за активацию фактора транскрипции NF-AT (от англ. nuclear factor of activated T cells — ядерный фактор активированных Т-клеток). Эта молекула необходима для транскрипции генов ряда цитокинов (GM-CSF, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-8, ИЛ-13, ФНО, ФНО g ) и мембранной молекулы CD40L (CD40 лиганд) .. Кроме того, циклоспорин ингибирует активацию TCR-зависимого (TCR — рецептор T-лимфоцитов, от англ. T cell receptor ) сигнального пути в Т-лимфоцитах и Аг-представляющую функцию моноцитов/макрофагов. Таким образом, препарат преимущественно подавляет клеточный иммунитет; при этом его действие не связано с существенной лимфопенией или лейкопенией.

Дозирование: поддерживают терапевтическую концентрацию в сыворотке 100-300 мкг/л,; показан динамический контроль сывороточного уровня циклоспорина.

Побочные эффекты: нефротоксичность, артериальная гипертензия, электролитные нарушения, гепатотоксичность, гирсутизм, акне, вирусные, бактериальные пневмонии, грибковый сепсис.

Сиролимус — макролид грибкового происхождения, образует комплекс с FK-связывающими белками из семейства циклофиллинов, отличных от циклоспорин-связывающих циклофиллинов. Препарат применяют для профилактики отторжения трансплантатов. Сиролимус не ингибирует кальцинейрин. Механизм действия.. Сиролимус связывается со специфическим цитозольным белком — иммунофилином (FK-связывающим белком-12 ), комплекс FKPB-12-сиролимус подавляет активацию киназы «мишени рапамицина млекопитающих» (от англ. mTOR — mammalian target of rapamycin ), выполняющего основную роль в клеточном цикле.. Ингибирование mTOR приводит к блокаде нескольких специфических путей преобразования сигнала и, в конечном итоге, к подавлению активации лимфоцитов и снижению иммунных сил. Дозирование: начальная доза 6 мг, затем 2 мг внутрь 1 р/сут или под контролем концентрации в сыворотке крови (терапевтическая концентрация 4-12 нг/мл в комбинации с циклоспорином первые 2-3 мес, после отмены циклоспорина —12 -20 нг/мл).

АНТИ-ФНО ПРЕПАРАТЫ

Фактор некроза опухоли a (ФНО a ) — провоспалительный цитокин, играющий важную роль в патогенезе ревматических и воспалительных заболеваний. Новые данные о значении ФНО a в патофизиологии ревматоидного артрита и болезни Крона привели к развитию нового класса анти-ФНО a препаратов.

Инфликсимаб (гуманизированное моноклональное АТ против ФНО a ) — одобрен для лечения ревматоидного артрита и болезни Крона в активной фазе. Дозирование: 5 мг/кг в течение 2 ч в/в. Побочные эффекты: вирусные инфекции, бронхит, пневмония, синусит, инфекции мочевыводящей системы, рвота, диарея, головная боль, головокружение, артериальная гипертензия. Противопоказания: сепсис, манифестная инфекция, абсцесс, беременность, возраст моложе 17 лет.

ИММУНОГЛОБУЛИНЫ ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ

Иммуноглобулины для внутривенного введения (ИГВВ) — стандарт терапии гуморальных и комбинированных иммунодефицитов, а также ряда аутоиммунных заболеваний.

Метод изготовления. Все ИГВВ готовят методом холодной преципитации этанолом. Сыворотки нескольких тысяч доноров после скрининга на инфекционные патогены смешивают для производства препарата одной серии. ИГВВ содержат АТ против наиболее распространённых нативных вирусных и бактериальных Аг, а также Аг вакцин. Для уменьшения риска передачи патогенов применяют пастеризацию или обработку детергентами. Конечный продукт содержит обычно более 99% IgG в пересчёте на белок. До 10% молекул IgG образуют полимерные комплексы. Период полураспада в сыворотке крови колеблется от 15 до 30 дней. Содержание IgA и компонентов комплемента варьирует в зависмости от производителя.

Механизмы действия ИГВВ: .. блокада и модуляция экспрессии Fc g -рецепторов.. подавление пролиферативного ответа лимфоцитов.. модуляция продукции и секреции цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-1ra [антагонист рецептора к ИЛ-1], ФНО a , TGF- b 1 [от англ. transformating growth factor b — трансформирующий фактор роста b ], ИЛ-2, ИЛ-10) .. ингибирование повреждающих эффектов комплемента.. подавление пролиферации клеток эндотелия.. стимуляция катаболизма аутоантител класса IgG .. подавление Fas-опосредованного апоптоза (Fas — один из гликопротеинов клеточной мембране) .. регуляция идиотип-антиидиотипических взаимодействиий.

Показания к назначению.. Показания, утверждённые FDA: ... Сцепленная с X-хромосомой агаммаглобулинемия... Гипер-IgM синдром... Транзиторная гипогаммаглобулинемия новорождённых... Дефицит подклассов IgG ... Синдром дефицита АТ... Тяжёлый комбинированный иммунодефицит... Общий вариабельный иммунодефицит... Синдром ДиДжорджи... Синдром Вискотта-Олдрича... Атаксия-телеангиэктазия... Синдром Чедиака-Хигаси... Сцепленный с Х-хромосомой лимфопролиферативный синдром... Гипер-IgE синдром... Хронический лимфолейкоз с гипогаммаглобулинемией... Иммунопрофилактика (varicella ) ... Болезнь Кавасаки... Рецидивирующие инфекции при трансплантации костного мозга... Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура... ВИЧ-инфекция у детей.. Показания, основанные на результатах контролируемых клинических исследований: ... Профилактика РСВ- и ЦМВ-инфекций... Синдром Гийена-Барре... Хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия.

Состояния, при которых эффективность ИГВВ изучается: .. аутоиммунная нейтропения.. аутоиммунная гемолитическая анемия.. бронхиальная астма.. атопический дерматит.. хроническая крапивница.. волчаночный нефрит.. гранулематоз Вегенера.. аутоиммунный тиреоидит.. гломерулонефрит.. синдром Лайелла.. вторичные иммунодефициты.

Дозирование. Концентрация сывороточного IgG у пациентов с гипогаммаглобулинемией должна быть выше 500 мг%. Доза ИГВВ, необходимая для достижения и поддержания этого уровня, зависит от исходной концентрации IgG, частоты введения препарата и интенсивности катаболизма иммуноглобулинов у отдельного больного. Для большинства пациентов достаточна доза 300 мг/кг 1 раз в 3 нед или 400 мг/кг 1 раз в 4 нед.

Побочные эффекты.. От 5 до 15% больных испытывают побочные реакции на ИГВВ: покраснение лица, боль в пояснице, тошнота, озноб. Симптомы могут исчезать при уменьшении скорости инфузии. Первую дозу препарата необходимо вводить со скоростью 30 мл/ч у взрослых и 10-15 мл/ч у детей. При хорошей переносимости последующие инфузии начинают при скорости 40 мл/ч и увеличивают скорость на 25% каждые 30 мин.. Из других побочных эффектов возможны ОПН, тромбоз, мигрень, асептичесий менингит, гемолитическая анемия.

ИНТЕРФЕРОНЫ

Фармакологические эффекты: противовирусный, антипролиферативный, иммуномодулирующий.

Показания: хронические вирусные гепатиты, различные острые вирусные инфекции, рассеянный склероз, хронический гранулематоз.

Побочные эффекты: лихорадка, потливость, усталость, артралгии, миалгии, аритмии, депрессия, тремор, парестезии, желудочно-кишечные расстройства, выпадение волос, экзантема, зуд.

Противопоказания: заболевания сердца, болезни ЦНС, почечная недостаточность, печёночная недостаточность, угнетение костного мозга.

Сокращения. NF- k B — ядерный фактор k В (от англ. nuclear factor k B), GM-CSF — гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор (от англ. granulocyte-macrophage colony-stimulating factor ), ИГВВ — иммуноглобулины для внутривенного введения.

Примечание. FDA — Федеральная служба США, контролирующая производство, хранение и реализацию пищевых продуктов, лекарственных препаратов и косметических средств (The Food and Drug Administration ).

Для цитирования: Насонов Е.Л. Эффективность и безопасность ингибиторов фактора некроза опухоли–a при ревматоидном артрите // РМЖ. 2008. №24. С. 1602

Ревматоидный артрит (РА) - наиболее частое воспалительное заболевание суставов, распространенность которого в популяции составляет около 1%, а экономические потери для общества сопоставимы с ишемической болезнью сердца. Изучение РА приобретает общемедицинское значение, поскольку создает предпосылки для расшифровки фундаментальных механизмов развития и совершенствования фармакотерапии других распространенных заболеваний человека (атеросклероз, сахарный диабет 2 типа, остеопороз и др.), патогенетически связанных с хроническим воспалением .

Лечение РА остается одной из наиболее сложных проблем клинической медицины . У многих пациентов даже раннее начало моно- или комбинированной терапии традиционными базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) не всегда замедляет прогрессирование деструкции суставов, даже несмотря на положительную динамику клинических показателей активности воспаления . Все это явилось серьезным стимулом для совершенствования подходов к фармакотерапии РА, основанных на современных медицинских технологиях и расшифровке фундаментальных механизмов развития ревматоидного воспаления .

Особое значение в патогенезе РА и других хронических воспалительных заболеваний человека придают фактору некроза опухоли (ФНО)-a - наиболее хорошо изученному представителю группы так называемых «провоспалительных» цитокинов. ФНО-a проявляет многочисленные «провоспалительные» эффекты (рис. 1), которые имеют фундаментальное значение в иммунопатогенезе РА .

Прогресс биологии и медицины в конце XX века расширил возможности фармакотерапии РА . Были разработаны принципиально новые противовоспалительные лекарственные средства (ЛС), объединяющиеся общим термином «генно-инженерные биологические препараты» . К ним в первую очередь относятся ингибиторы ФНО-a , блокирующие биологическую активность этого цитокина в циркуляции и на клеточном уровне: химерные (инфликсимаб - ИНФ) и человеческие (адалимумаб - АДА) моноклональные антитела к ФНО-a и этанерцепт (ЭТН) (рис. 2), которые рассматриваются, как одни из наиболее эффективных ЛС для лечения РА .

ЭТН представляет собой гибридную молекулу состоящую из ФНО рецептора (Р) с молекулярной массой 75 kD, соединенную с Fc фрагментом Ig1 человека (рис. 2). Димерная структура ФНОР в молекуле ЭТН обеспечивает более высокую аффинность препарата к ФНО-a , что, в свою очередь, определяет более выраженную конкурентную ингибицию активности ФНО-a , по сравнению с мономерным растворимым ФНОР, присутствующим в биологических жидкостях. Наличие в молекуле ЭТН Fc фрагмента IgG способствует более длительному периоду жизни препарата в циркуляции, чем мономерного ФНОР. ЭТН конкурентно ингибирует связывание ФНО-a и ФНО-b (лимфотоксин-a ) с мембранным ФНОР, отменяя тем самым биологический эффект ФНО, а его эффективность доказана на различных экспериментальных моделях воспаления, включая артриты, напоминающие РА человека .

Фармакокинетика ЭТН не зависит от пола и возраста пациентов, не меняется на фоне комбинированной терапии с метотрексатом (МТ) . Необходимость в титровании дозы при поражении почек или печеночной недостаточности отсутствует. Клинически значимых лекарственных взаимодействий ЭТН с дигоксином и варфарином не отмечено.

Высокая эффективность и приемлемая безопасность ЭТН доказана в серии рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях (РПКИ) и их открытой фазы , при их мета-анализе и в процессе длительного применения препарата в реальной клинической практике (данные национальных регистров) . Рассмотрим наиболее важные из них.

Важные результаты получены в исследовании TEMPO (Trial of Etanrecept and Methotrexate with radiological patients outcome) , в которое были включены 682 пациента с достоверным РА (средняя продолжительность болезни 6 лет). Открытая фаза этого исследования и анализ полученных результатов продолжаются по настоящее время. В контролируемой фазе исследования пациенты были рандомизированы на 3 группы. Группу 1 составили пациенты, получавшие монотерапию ЭТН, группу 2 - пациенты, получавшие монотерапию МТ (до 20 мг в нед.), группу 3 - пациенты, получавшие комбинированную терапию ЭТН и МТ. Установлено, что эффективность комбинированной терапии (ACR, DAS, DAS28 и HAQ) и частота развития ремиссии была существенно выше, чем монотерапии как ЭТН, так и МТ через 24, 52 и 100 нед. терапии (p<0,01 во всех случаях) . Комбинированная терапия более эффективно, чем монотерапия, тормозила деструкцию суставов. Частота побочных эффектов, включая инфекционные осложнения, в сравниваемых группах больных не отличалась.

Недавно были проанализированы результаты 4-лет--него наблюдения за пациентами, продолжившими участие в открытой фазе исследования TEMPO, среди которых у 55 пациентов к лечению МТ был добавлен ЭТН, у 76 - МТ к ЭТН, а 96 - продолжили комбинированную терапию ЭТН и МТ . Исходно у пациентов, получавших монотерапию МТ или ЭТН, была умеренная активность заболевания, а у пациентов, получавших комбинированную терапию - низкая. К концу 4-го года частота ремиссии у пациентов группы 1 увеличилась с 23,6 до 41,8% (р<0,01), у пациентов группы 2 - с 26,7 до 36,8% (p>0,05), а у пациентов группы 3 - с 37,6 до 50% (p<0,01).

Эти данные убедительно свидетельствует о высокой эффективности комбинированной терапии ЭТН и МТ в процессе длительного лечения у пациентов с РА, которая сохраняется и даже нарастает к концу 4-го года непрерывной терапии. Кроме того, при недостаточной эф-фективности МТ добавление ЭТН позволяет достигнуть хорошего клинического эффекта, что расширяет терапевтические возможности фармакотерапии РА в долгосрочной перспективе.

Хотя МТ рассматривается как «золотой стандарт» лечения РА, у многих пациентов лечение оказывается недостаточно эффективным, имеются противопоказания к лечению или развиваются побочные эффекты, диктующие необходимость отмены МТ . У ряда пациентов хорошей альтернативой МТ может быть сульфасалазин (СУЛЬФ), который относится к числу весьма эффективных БПВП. Это послужило основанием для проведения РКИ (The Etanercept Study 309 ), в которое вошли 254 пациента, рандомизированных (2:1:2) на 3 группы: монотерапия СУЛЬФ (n=50), монотерапия ЭТН (n=103) и комбинированная терапия ЭТН и СУЛЬФ (n=101) . Критериями включения в исследование были высокая активность болезни (≥6 болезненных и припухших суставов, утренняя скованность ≥45 мин., СОЭ≥28 мм/ч, СРБ≥20 мг/л), несмотря на лечение СУЛЬФ. Установлено, что монотерапия ЭТН и комбинированная терапия ЭТН и СУЛЬФ была достоверно более эффективна, чем монотерапия СУЛЬФ по критериям ACR (p<0,01). При этом различия в эффективности ЭТН и СУЛЬФ были достоверны уже через 2 нед. после начала терапии (p<0,01). Значение индекса DAS28 к 24 нед. в группе пациентов, получавших СУЛЬФ, уменьшилось на 19,6%, в то время как в группе, получавшей монотерапию ЭТН - на 48,2%, а комбинированную терапию - на 49,7%. Положительная динамика имела место и в отношении параметров качества жизни (p<0,01), причем эти различия были достоверны уже через 2 нед. лечения. Частота побочных эффектов, таких как головная боль, тошнота астения, была несколько выше в группе больных, получавших комбинированную терапию (p<0,05), в то время как инфекционных осложнений и инъекционных реакций - у пациентов, получавших монотерапию ЭТН (p<0,05).

В открытом проспективном исследовании O`Dell J.R. и соавт. оценили эффективность комбинированной терапии ЭТН с наиболее часто применяемыми БПВП, такими как СУЛЬФ (n=50), гидроксихлорохин (n=50) и внутримышечные соли золота (n=19), у пациентов с неэффективностью монотерапии этими препаратами. Во всех группах пациентов отмечено достоверное снижение клинической активности по критериям ACR20, 50 и 70 (к 24 и 48 нед.) без существенного различия между группами. В целом клинический ответ по ACR20 наблюдался к 24 нед. у 67%, а к 48 нед. - у 54% пациентов. Частота побочных эффектов была сходной с данными, полученными в процессе других исследований, частота прерывания лечения из-за побочных эффектов составила 9%.

Представляют несомненный интерес данные Finckh A. и соавт. , которые провели детальный анализ когорты пациентов, получавших ингибиторы ФНО-a и другие БПВП (база данных Swiss Clinical Quality Management in Rheumatoid Arthritis). Всего в анализ было включено 1218 пациентов (из 2097, вошедших в базу данных), среди которых 842 получали ингибиторы ФНО-α в сочетании с МТ (31% ЭТН), 260 - в сочетании с лефлуномидом (32% ЭТН) и 116 - с другими БПВП (45% ЭТН). При этом достоверных различий между сравниваемыми группами пациентов как в отношении длительности лечения, эффективности (клинической и рентгенологической), так и частоты побочных эффектов не выявлено.

Эти данные указывают на потенциальную возможность монотерапии ЭТН (при невозможности назначить МТ) или комбинированной терапии МТ и другими БПВП.

Учитывая современную концепцию фармакотерапии РА, связанную с ранним агрессивным лечением БПВП, включая биологические агенты, в сочетании со тщательной оценкой эффективности, направленные на достижение ремиссии , исследования, касающиеся применения ЭТН при раннем РА, представляют особый интерес (табл. 1).

Совсем недавно было завершено многоцентровое международное исследование COMET (Combination of methotrexate and etanercept), в которое были включены пациенты (п=542), с ранним (длительность 3 мес. - 2 года) активным (DAS28>3,2 и увеличение СОЭ>28 мм/час РА или СРБ>20 мг/л), не получавших МТ . При этом у 92% пациентов была высокая активность заболевания (DAS28>5,1). Пациенты были рандомизированы на 2 группы. В первую вошли 274 пациента, получавшие ЭТН (50 мг/нед.) и МТ, а во вторую - только МТ. В зависимости от эффекта (число болезненных и припухших суставов) доза МТ увеличивалась до 20 мг/нед. в течение 8 нед., начиная с 7,5 мг/нед. Дли-тель-ность лечения составила 52 нед. Полученные результаты суммированы в таблице 2. К окончанию исследования ремиссия имела место у 50% пациентов, получавших комбинированную терапию ЭТН и МТ и только у 28% пациентов, получавших монотерапию МТ (p<0,0001), а низкая активность - соответственно у 64 и 41% пациентов (p<0,001). Хороший/умеренный ответ по критериям EULAR отмечен у 94% получавших комбинированную терапию и у 80% пациентов, получавших монотерапию (p<0,001). При этом различия в эффективности лечения были высокодостоверны в течение всего периода наблюдения, начиная со 2 нед. Важно, что среди получавших комбинированную терапию и имевших хороший/умеренный ответ по критериям ЕULAR к 12-й неделе, у 94% пациентов эффект сохранялся до 24 нед. При этом среди пациентов, не отвечающих на комбинированную терапию к 12-й нед., у 54% развился хороший/умеренный эффект (EULAR) к 24 нед., а у 27% - клиническая ремиссия. У пациентов с высокой активностью отсутствие рентгенологического прогрессирования имело место у 80% в группе комбинированной терапии и у 59% получавших монотерапию МТ (p<0,0001). Комбинированная терапия существенно превосходила монотерапию по влиянию на параметры качества жизни (HAQ)

Несмотря на то, что РА наиболее часто страдают люди среднего возраста, 10-33% пациентов с РА старше 65 лет. Однако данные, касающиеся эффективности и безопасности ингибиторов ФНО-a у пациентов старших возрастных групп, ограничены, так как эти пациенты, как правило, не включаются в РКИ. Fleischman R.M. и соавт. ретроспективно проанализировали результаты нескольких РКИ и открытых исследований, в которые вошло 1128 пациентов, причем 197 (17%) из них - старше 65 лет. В сравниваемых группах не отмечено существенных различий по эффективности и токсичности терапии ЭТГ. Так, после первого года терапии ответ по ACR20 имел место у 69% пациентов менее 65 лет и у 66% пациентов старше 65 лет, ACR50 - у 40% пациентов в обеих группах, а ACR70 - у 17%. При этом частота побочных эффектов была сходной. Таким образом, эффективность и переносимость лечения ЭТН пациентов пожилого возраста была очень хорошей в течение 6 лет наблюдения .

В другом исследовании, выполненным той же группой авторов, в анализ были включены также пациенты, участвовавшие в исследовании TEMPO . Как и в предыдущем анализе, различий в эффективности в зависимости от возраста пациентов не установлено. Через 6 мес. эффект по ACR20/50/70 составил у пациентов старше 65 лет 70%,45%/15%, а моложе 65 лет - 65%/39%/1%, а через 72 мес. соответственно 79%/47%/11% и 73%/53%/29%. Переносимость терапии и частота побочных эффектов у лиц пожилого возраста и молодого возраста была сходной.

Учитывая данные о высокой частоте сопутствующих заболеваний у пациентов с РА, которые могут оказывать существенное влияние на прогноз, несомненный интерес представляет РПКИ, проведенное Weisman M.H. и соавт. . В этом исследовании (16 нед.) специально изучали влияние сопутствующей патологии в отношении безопасности лечения ЭТН. В исследование было включено 535 пациентов, имеющих, по крайней мере, одно коморбидное заболевание (сахарный диабет, ХОБЛ, недавно перенесенную пневмонию или рецидивирующие инфекции). Установлено, что в группе, получавшей ЭТН, наблюдается небольшое статистически не значимое увеличение частоты тяжелых побочных эффектов (8,6% vs 5,9%) у пациентов с диабетом (ОР=1,34) и ХОБЛ (ОР=1,58). Частота инфекционных осложнений была сходной (43,4 на плацебо vs 39,8% на ЭТН). Таким образом, наличие коморбидных заболеваний не оказывает существенного влияния на безопасность лечения ЭТН и не является противопоказанием для его применения.

Недавно Klareskog L. и соавт. проанализировали результаты длительного применения ЭТН у пациентов, участвующих в открытой фазе исследований этого препарата в США и Европе. Всего в анализ было включено 2054 пациента с ранним и развернутым РА, рефрактерным к БПВП (9763 пациенто-лет), принимавшие ЭТН в течение 3-10 лет. Установлено, что эффективность ЭТН сохраняется в течение длительного времени: ACR20 - 70-76% пациентов, ACR50- 48-58% и ACR70 - 31-37%.

Тактика лечения

Согласно рекомендациям ЭТН следует назначать в дозе 25 мг 2 раза в нед., что обеспечивает оптимальные фармакокинетические характеристики препарата. Однако позднее было показано, что ЭТН может быть использован в дозе 50 мг 1 раз в нед. . При неэффективности ЭТН в стандартной дозе увеличение дозы (50 мг 2 раза в нед.) не приводит к нарастанию эффекта .

В плане оптимизации терапии РА с использованием ЭТН (в том числе с точки зрения фармакоэкономических перспектив) представляет интерес исследование Kavanaugh A. и соавт. , которое ретроспективно проанализировали данные исследования TEMPO с целью уточнить возможные сроки развития эффекта на фоне лечения ЭТН. По данным авторов, на фоне лечения ЭТН и МТ наблюдается увеличение числа «ответчиков» на терапию к 24 нед. по сравнению с 12 нед.: у 37,5% пациентов по ACR20, у 46,8% - по ACR50 и 51,1% - по ACR70. Таким образом, для принятия решения вопроса о тактике лечения ЭТН целесообразно не ранее, чем через 24 нед. терапии.

По мере расширения применения ингибиторов ФНО-a в клинической практике все более актуальным становится вопрос о тактике ведения пациентов, «не отвечающих» на лечение ингибиторами ФНО-a . Материалы наблюдательных исследований и национальных регистров генно-инженерных биологических препаратов свидетельствуют о том, что при неэффективности ИНФ, переход на ЭТН (switch), позволяет получить клинический эффект у пациентов с первичной и вторичной неэффективностью или избежать развития побочных эффектов у пациентов, у которых основанием для прекращения лечения были токсические реакции.

Однако по данным проспективного исследования, проведенного Finckh А. и соавт., назначение ан-ти-В-кле-точная терапия (ритуксимаб) более эффективна, чем переход на другой ингибитор ФНО-a (включая ЭТН) , особенно, если это обусловлено неэффективностью ингибиторов ФНО-a . Эти данные хорошо соответствуют материалам РКИ, в которых убедительно доказана высокая эффективность ритуксимаба у пациентов, не отвечающих на лечение ингибиторами ФНО-a . На основании детального анализа всей совокупности имеющихся данных группа экспертов NICE в настоящее время не рекомендует смену ингибиторов ФНО-a и отдает предпочтение назначению ритуксимаба .

Побочные эффекты

В целом ЭТН отличается хорошей переносимостью даже при длительном приеме, а частота прерывания лечения из-за побочных эффектов по данным РКИ и открытых исследований не отличается от групп сравнения, за исключением инъекционных реакций, которые чаще развиваются на фоне лечения ЭТН . Обычно они возникают в первые месяцы терапии, длятся 3-5 дней, но крайне редко являются причиной прерывания лечения. Очевидно, что ЭТН не вызывает инфузионных реакций, что является преимуществом этого препарата по сравнению с ИНФ, который вводится внутривенно.

Не отмечено увеличение частоты побочных эф-фектов при назначении ЭТН в диапазоне доз от 10 мг и 25 мг 2 раза в нед. до 50 мг 1 раз в нед. и длительности терапии (до 9 лет), которая аналогична таковой у пациентов, получавших препарат в течение 1 года.

Однако анализ результатов применения ЭТН и других ингибиторов ФНО-a в реальной клинической практике, привлек внимание к проблеме редких побочных эффектов, основными из которых являются увеличение риска инфекционных осложнений, включая туберкулез, и оппортунистические инфекции, злокачественных новообразований (лимфома), аутоиммунных синдромов, демиелинизирующих заболеваний нервной системы, застойной сердечной недостаточности и некоторых других . Они рассматриваются как класс-спе-цифические побочные эффекты всех ингибиторов ФНО-a . Тем не менее положительные эффекты ингибиторов ФНО-a , существенно превосходят недостатки терапии, связанные с токсичностью. Кроме того, тяжелое течение РА, являющееся показанием для назначения ингибиторов ФНО-a , ассоциируется с неблагоприятным жизненным прогнозом, в том числе в связи с увеличением риска инфекционных и кардиоваскулярных осложнений. Традиционные БПВП также могут вызывать побочные реакции с большей частотой и неблагоприятными последствиями, чем ингибиторы ФНО-a .

Инфекционные осложнения

Анализ данных наблюдательных и постре-ги-стра-ционных исследований свидетельствует об увеличении риска бактериальных инфекций на фоне лечения ингибиторами ФНО-a (табл. 3), особенно в течение первых 6 мес. лечения этими препаратами . При этом, по данным ряда исследований, риск развития инфекционных осложнений выше на фоне лечения ИНФ, чем ЭТН.

С точки зрения безопасности лечения ингибиторами ФНО-a особенно важное клиническое значение имеет развитие туберкулеза, который в первую очередь связан с реактивацией латентной туберкулезной инфекции . При этом установлено, что риск развития туберкулезной инфекции на фоне лечения ЭТГ существенно ниже, чем ИНФ и АДА.

Например, по данным Британского регистра биологических препаратов, который включает 9882 пациента, получавших ингибиторы ФНО-a (5265 пациентов - ЭТН, 3569 пациентов - ИНФ и 2511 пациентов - АДА) и 2883 пациента, леченных стандартными БПВП, туберкулезная инфекция диагностирована у 29 пациентов (все получали ингибиторы ФНО-a ). При сравнении с ЭТН (ОР=1,0) риск развития туберкулеза составил 2,84 для ИНФ и 3,53 для АДА. Диссеминированный туберкулез развился у 1 пациента, получавшего ИНФ, и у 4 пациентов, леченных АДА .

Сходные результаты получены в многоцентровом проспективном 3-летнем исследовании (RATIO ), проведенном во Франции, по данным которого общая частота развития туберкулеза на фоне лечения ингибиторами ФНО-a составила 39,3/100000 пациентов-год, что было достоверно выше, чем в популяции - 8,7/100000 пациенто-лет. При этом на фоне лечения ЭТН частота инфекции составила только 6,6/100000 пациенто-лет, в то время как при применении ИНФ и АДА - 71,5/100000 пациенто-лет. Предварительный анализ показал, что к факторам риска развития туберкулеза относятся возраст (ОР=1,04), проживание в эндемических районах (ОР=7,2) и использование ИНФ и АДА по сравнению с ЭТН (ОР=10,05; p=0,006 и ОР=8,63; р=0,02 соответственно) .

Полагают, что развитие туберкулеза вскоре после назначения ингибиторов ФНО-a связано с реактивацией латентной инфекции, а в более позднее время - с первичным инфицированием микобактерией. На фоне лечения ИНФ туберкулез развивается раньше (в среднем через 12-32 нед.), чем ЭТН (в среднем через18-79 нед.) . В другом исследовании было показано, что у пациентов, получавших ИНФ, 43% случаев туберкулезной инфекции развилось в течение первых 90 дней лечения, в то время как на фоне ЭТН только у 10% пациентов .

Исследования, касающиеся влияния ингибиторов ФНО-a на течение инфекции вирусом гепатита В и С, немногочисленны. Полагают, что ингибиторы ФНО-α могут, с одной стороны, замедлять клиренс вируса гепатита В, но, с другой стороны - подавлять воспаление печени, вызванное вирусом гепатита С . Имеются данные о благоприятном эффекте ЭТН (в комбинации с интерфероном-a и рибавирином) на течение инфекции вирусом гепатита С . Тем не менее у носителей вируса гепатита С на фоне лечения ЭТН (и другими ингибиторами ФНО-a ) необходимо более тщательно мониторировать уровень печеночных ферментов.

Демиелинизирующие заболевания

Связь между лечением ингибиторами ФНО-a и развитием демиелинизирующих заболеваний нервной системы весьма вероятна, хотя и не является строго доказанной. Среди 77152 пациентов, получавших ЭТН, выявлено 17 случаев развития демиелинизирующих заболеваний, что составляет 31 случай на 100 тыс. пациенто-лет, в то время как в общей популяции частота этой патологии - 4-6 случаев на 100 тыс. пациенто-лет. . Поэтому назначение ингибиторов ФНО-a у пациентов с демиелинизирующими заболеваниями в анамнезе не рекомендуется.

Сердечно-сосудистая система

Учитывая фундаментальную роль ФНО-a в развитии сердечной недостаточности , было проведено 2 РПКИ (исследования RENAISSANCE и RECOVER), в которых оценивалась эффективность ЭТН при этой патологии . В обоих исследованиях отмечена небольшая тенденция к увеличению летальности у пациентов, получавших ЭТН. Однако при суммарной оценке результатов этих исследований (исследование RENEWAL) связи между лечением ЭТН, риском летальности и развитием декомпенсации не отмечено. Таким образом, хотя роль ингибиторов ФНО (за исключением ИНФ в высоких дозах) в развитии сердечной недостаточности не доказана , у пациентов с сердечной недостаточностью или снижением фракции выброса левого желудочка рекомендуется назначать ЭТН с осторожностью и избегать назначения высоких доз ингибиторов ФНО-α .

Другой аспект этой проблемы связан с высоким риском развития раннего атеросклеротического поражения сосудов и связанных с ним осложнений (инфаркт миокарда и инсульт) при РА . В связи с этим привлекают к себе внимание данные о том, что на фоне лечения ингибиторами ФНО-a (включая ЭТН) наблюдается снижение риска развитие кардиоваскулярных катастроф , в первую очередь у пациентов, «отвечающих» на лечение этими препаратами .

Гепатотоксичность

Риск гепатоксических реакций на фоне лечения ингибиторами ФНО-a минимальный, причем большинство случаев описано на фоне приема ИНФ. Согласно анализу базы данных CORDONA связи между лечением ЭТН и повышением печеночных ферментов не отмечено, в то время как на фоне приема ИНФ и АДА отмечено 2,5-кратное повышение риска этого осложнения .

Цитопения

Развитие цитопении наблюдается крайне редко, но является основанием для мониторинга количества лейкоцитов, особенно при комбинированной терапии ЭТН и миелотоксичными препаратами.

Аутоиммунные реакции

На фоне лечения ингибиторами ФНО-a наблю-да-ется развитие аутоиммунных серологических реакций (АНФ, анти-ДНК, антитела к кардиолипину, ну-клео-сомам и гистону), очень редко волчаноч-нопо-добных синдромов . В целом аутоиммунные реакции существенно чаще возникают на фоне лечения ИНФ, чем ЭТН.

Злокачественные новообразования

Данные, касающиеся риска развития злокачественных новообразований (в первую очередь лимфом) на фоне лечения ингибиторами ФНО-a, противоречивы. Это связано с несколькими обстоятельствами. Во-пер-вых, у пациентов РА, которым показано назначение ин-ги-биторов ФНО-a , наблюдается увеличение риска развития лимфом . Во-вторых, некоторые пре-параты, применяемые в комбинации с ингибиторами ФНО-a для лечения РА, обладают способностью увеличивать риск возникновения лимфом .

Анализ данных наблюдательных исследований свидетельствует о том, лечение ингибиторами ФНО-a ассоциируется с небольшим увеличением риска меланомы и других злокачественных новообразований кожи (ОР=2,2 и 1,5, соответственно) . Таким образом, вопрос о назначении ЭТН у пациентов с риском развития злокачественных новообразований должен решаться индивидуально. Комбинированная терапия ЭТН и циклофосфамидом не рекомендуется, поскольку это может приводить к увеличению риска развития опухолей .

Таким образом, огромная доказательная база, полученная в процессе многочисленных РКПИ, открытой фазы этих исследований и национальных регистров, свидетельствует о высокой эффективности и приемлемой безопасности ЭТН при РА, что диктует необходимость скорейшей регистрации и широкого применения этого препарата в России.

Литература
1. Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит как общемедицинская проблема. Терапевт. Архив 2004; 5: 5-7
2. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Ревматоидный артрит. Москва, «АНКО», 2001, 328 стр
3. Насонов Е.Л. В.Н.. Лечение ревматоидного артрита. Клинические рекомендации. Издательство «Алмаз», Москва, 2006, 118 стр
4. Brown AK, Quin MA, Karim Z, et al. Presence of significant synovitis in rheumatoid arthritis patients with disease-modifying antirheumatiic drug-induced remission: evidence from an imaging study may explain structural progression. Arthritis Rheum 2006; 54: 3761-3673
5. Ferinstein GS. Evolving concept of rheumatoid arthritis. Nature 2003; 423: 356-360
6. Beayert R; Fiers W. Tumor necrosis factor and lymphotoxin. In: Mire-Sluis AR, Thorpe R., editors. Cytokines. 1st ed. London: Academic Pr; 1998. pp. 235-60.
7. Feldman M., Brennan F., Maini R.N. Role of cytokines in rheumatoid arthritis. Annu. Rev. Immunol. 1996; 14:397-440.
8. Насонов ЕЛ. Фармакотерапия ревматоидного артрита в эру генно-инженерных биологических препаратов. Терапевтический Архив, 2007, 5, 5-8
9. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита - взгляд в 21 век. Клин. медицина 2005; 6: 8-12
10. Насонов ЕЛ. Лечение ревматоидного артрита: современное состояние проблемы. РМЖ 2006; 14 (8); 573-577
11. Kuek A, Hazleman BL, Ostor AJK. Immune-mediated inflammatory diseases (IMIDs) and biologic therapy: a medical revolution. Postgrad Med J 2007; 83: 251-269
12. Насонов Е.Л. Фактор некроза опухоли-a - новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита. Клин. Фармакол. Терапия 2001;1:64-70
13. Насонов Е.Л. Перспективы фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний: моноклональные антитела к фактору некроза опухоли. РМЖ, 2001, 9, 7-9.
14. Tracey D, Klareskog L, Sasso EH, et al. Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action: a comprehensive review. Pharmacol Therapeut 2008; 117:244-279
15. Mohler KM, Torrance DS, Smith CA, et al. Soluble tumor necrosis factor (TNF) receptors are effective therapeutic agents in lethal endotoxemia and function simultaneously as both TNF carriers and TNF antagonists. J Immunol. 1993;151:1548-61.
16. Dhillon S, Lyseng-Williamson KA, Scott LJ. Etanercept. A review of its use in the management of rheumatoid arthritis. Drugs 2007; 67:1211-1241.
17. Korth-Bradley JM, Rubin AS, Hanna RK, et al. The pharmacokinetics of etanercept in healthy volunteers. Ann Pharmacother. 2000;34:161-4.
18. Moreland LW, Schiff MH, Baumgartner SW et al. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis. A randomizеd, controlled trial. Ann Intern Med 1999;130:478-486
19. Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD, et al. A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor:fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N Engl J Med. 1999;340:253-9.
20. Kremer JM, Weinblatt ME, Bankhurst AD et al. Etanercept added to background methotrexate therapy in patients with rheumatoid arthritis, continued observation. Arthritis Rheum 2003; 48: 1493-1499
21. Moreland LW, Cohen SB, Baumgartner SW, et al. Long term safety and efficact of etanercept in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2001; 28: 1238-1244
22. Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP, et al. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2004;363:675-81.
23. van der Heijde D, Klareskog L, Rodrigiez-Valvelde V, et al. Comparison of etanercept and metоptrexate, alone and combined, in the treatment of rheumatoid arthritis. Two-year clinical and radiographic results from the TEMPO study, a doble-blind, randomized trial. Arthritis Rheum 2006; 54: 1063-1074
24. van der Heijde D, Klareskog L, Landewe R, et a. Disease remission and sustained halting of radiographic progression with combination etanercept and methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2007; 56: 3928-3939
25. Landewe R, van der Heijde D, Klareskog L, et al. Disconnect between inflammation and joint destruction after treatment with etanercept and methotrexate with radiographic and patients ourcomes. Arthritis Rheum 2006; 54: 3119-3125
26. van der Heijde D, Burmester G, Melo-Gomes J, et al. The safety and efficacy of adding etanercept to methotrexate or methotrexate to etanercept in moderately active rheumatoid arthritis patients previously treated with monotherapy. Ann Rheum Dis 2008; 67: 182-188
27. Kameda H, Ueki Y, Saito K, et al. The comparison of effecacy and safety between etanercept (ETN) plus methotrexate (MT) combonation therapy and ETN monotherapy in MTX-refractory Japanese patients with rheumatoid arthritis; 24-week results frpm JESMR study. Ann Rheum Dis 2008; 67 (Suppl II): 184
28. Klareskog L, Gaubitz M, Rodriguez-Valverde V, et al. A long-term, open-label trial of the safety and efficacy of etanercept (Enbrel) in patients with rheumatoid arthritis not treated with other disease modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1578-1584
29. van Riel PLC, Taggat AJ, Sany J, et al. Efficacy and safety of combination etanercept and methotrexate versus etanercept alone in patients with rheumatoid arthritis with inadequate response to methotrexate: the ADORE study. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1478-1483
30. van Riel PLC, Freundlich B, MacPeek D, et al. Patient-reported outcome in a trial of etanercept monotherapy versus combination therapy with etanercept and methotrexate for rheumatoid arthritis: the ADORE trial. Ann Rheum Dis 2008; 67: 1104-1110
31. Combe B, Codreanu C, Fiocco U, et al. Etanercept and sulfasalazine, alone and combaned, in patients with active rheumatoid arthritis despite receiving sulfasalazine: a double-blind comparison. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1357-1362.
32. O`Dell JR, Petersen K, Leff R, et al. Etanercept in combination with sulfasalazine, hydroxychloroquine, or gold in the treatment of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2006; 33: 213-218.
33. Finckh A, Dehler S, Gabay C et al. The effectiveness of leflunomide as co-therapy of TNF inhibitors in rheumatоid arthritis. A population based study. Ann Rheum Dis 2008; January 29 on line.
34. Ikeda K, Cox S, Emery P. Biological therapy in early arthritis - overtreatment or the way to go? Arthritis Res Therapy 2007; 9: 211
35. Machold KP, Nell VPK, Stamm TA, Smolen JS. Traditional DMARD therapy: is it sufficient: Arthritis Res Ther 2006;8:21 on lone
36. Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM, et al. Comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2000;343:1586-93.
37. Genovese MC, Bathon JM, Martin RW et al. Etanercept versus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis: two -year radiographic and clinical outcome. Arthritis Rheum 2002; 46; 1443-1450
38. Genovese MC, Bathon JM, Fleishmann RM, et al. Long term safety, efficacy, and radiographic outcome with etanercept treatment in patients with early rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005; 32: 1223-1242
39. Weinblatt ME, Genovese MC, Moreland LW, et al. Efficacy and safety of over 9 years of etanercept (Enbrel) therapy in North American patients with early and long-standing rheumatoid arthritis. Amer Coll Rheum. Annual Sci Meet 2006 Nov 11-15; Washington DC (abst)
40. Baumgartner SW, Fleischmann RM, Moreland LW, et al. Etanercept (Enbrel) in patients with rheumatoid arthritis with recent oncet versus established disease improvement in disability. J Rheumatol 2004; 31: 1532-1557
41. Emery P, Breedveld FC, Hall S, et al. Comparison of methotrexate monotherapy with a combination of methotrexate and etanercept in active early, moderate to severe rheumatoid arthritis (COMET): a randomized, double-blind, parallel treatment trial. Lancet 2008; July 16, on line.
42. Moots R, Kekow J, Sato R, et al Assessment of early treatment with combination of etanercept and methotrexate on functional status among patients with active rheumatoid arthritis: the COMET trial. Ann Rheum Dis 2008; 67 (Suppl II):188
43. Breedveld F, Emery P, Ferraccioli G, et al. Clinical response and remission at 12, 24, and 52 weeks with the combination of etanercept and methotrexate in the treatment of active rheumatoid arthritis in the COMET trial. Ann Rheum Dis 2008; 67 (Suppl II): 320
44. Anis A, Zhang W, Emery P, et al. Work-related outcome in early active rheumatoid arthritis: results from the COMET trial. Ann Rheum Dis 2008; 67 (Suppl II):79
45. Fleishman RM, Baumgartner SW, Tindall EA, et al. Response to etanercept (Enbrel) in eldery patients with rheumatoid arthritis: a retrospective analysis of clinical trial results. J Rheumatol 2003; 30: 691-696.
46. Bathon JM, Fleischmann RM, van der Heijde DM, et al. Safety and efficacy of etanercept treatment in eldery subjects with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2006; 33: 234-243.
47. Weisman MH, Paulus HE, Burch FX, et al. A placebo-controlled, randomized, double-blind study evaluating the safety of etanercept in patients with rheumatoid arthritis and concominant comorbid diseases. Rheumatology 2007; 46: 1122-1125.
48. Baumgatner SW, Fleishman RM, Moreland LW et al. Etanercept (Enbrel in patients with rheumatoid arthritis with early onset versus established disease: improvement in disability. J Rheumat 2004; 31: 1532-1537
49. Keystone E, Freundlich B, Schiff M, et al. Patients with moderate rheumatoid arthritis achive better disease activity states with etanercept treatment than patients with severe rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2008; 67 (Suppl II):186.
50. Klareskog L, Moreland LW, Cohen SB, et al. Safety and efficacy of over 10 years of continuous etanercept therapy in patients with rheumatoid arthritis in North America and Europe. Ann Rheum Dis 2008; 67 (Suppl II): 175
51. Chen Y-F, Jobanputra P, Barton P, et al. A systemic review of the effectiveness of adalimumab, etanercept and infliximab for the treatment of rheumatoid arthritis in adults and economic of their cost-effectiveness. Helth Technol Assess 2006; 10 (42)
52. Cartlehner G, Hansen RA, Jonas BL, et al. The comparative efficacy and safety of biologics for the treatment of rheumatoid arthritis: a systemic review and metaanalysis. J Rheumatol 2006; 33: 2398-2408
53. Alonso-Ruiz A, Pijoan JI, Ansuategui E et al. Tumor necrosis factor alpha drugs in rheumatoid arthritis: systemic review and metaanalysis of efficacy and safety. BMC musculoskeletal disorders 2008; 9:52
54. Donahue KE et al. Systemic review: comparative effectiveness and harm of disease-modifying medications for rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2008; 148: 124-131
55. Nixon R, Bansback N, Brennan A. The efficacy of inhibiting tumor necrosis factor alpha and interleukin 1 in patients with rheumatoid arthritis: a meta-analysis and adjusted indferect comparisons. Rheumatology 2007, on line
56. Zink A, Strangfeld A, Schneider M, et al. Effectiveness of tumor necrosis factor inhibitors in rheumatoid arthritis in an observation cohort study. Arthritis Rheum 2006; 54: 3399-3407
57. Hyrich KM, Symmons DPM, Watson KD, et al. Comparison of the response to infliximab or etanercept monotherapy with the response to cotherapy with methotrexate or another disease-modifying antirheumatic drug in patients with rheumatoid arthritis. Results from the BSBR. Arthritis Rheum 2006; 54: 1786-1794
58. Krisatensen LE, Saxne T, Geborek P. The LUNDEX, a new index of drug efficacy in clinical practice. Results of a five-years observational study of treatment with infliximab and etanercept among rheumatoid arthritis patients in Southern Sweden. Arthritis Rheum 2006; 54: 600-606
59. Keystone EC, Schiff MH, Kremer JM, et al. Once-weekly administration of 50mg etanercept in patients with active rheumatoid arthritis: Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2005;50:353-63.
60. Weinblatt ME, Schiff MH, Ruderman EM, et al. Efficacy and safety of etanercept 50 mg twice a week in patients with rheumatoid arthritis who had a suboptimal response to etanercept 50 mg once a week. Arthritis Rheum 2008; 58: 1921-1930.
61. Ariza-Ariza R, Navarro-Sarabia F, Hernandez-Cruz B, et al. Dose escalation of the anti-TNF-a agents in patients with rheumatoid arthritis. A systemic review. Rheumatology 2006
62. Kavanaugh A, Klareskog L, van der Heijde D, et al. Improvement in clinical response between 12 and 24 weeks in patients with rheumatoid arthritis on etanercept therapy with or without methotrexate. Ann Rheum Dis 5 June 2008. on line
63. Lutt JR, Deodhar A. Rheumatoid arthritis. Strategies in the management of patients showing an Inadequate response to TNFa antagonist. Drug 2008; 68: 591-606
64. Iannone F, Trotta F, Montecucco C, et al. Etanercept maintains the clinical benefit achieved by infliximab in patients with rheumatoid arthritis who discontinued infliximab because of side effect. Ann Rheum Dis 2007; 66: 249-252
65. Cohen G, Courvoiser N, Cohen JD, et al. The efficiency of switching from infliximab to etanercept and vice-versa in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2005; 23: 795-800
66. Di Poi E, Perrin A, Morassi MP, et al. Switching to etanercept in patients with rheumatoid arthritis with no response to infliximab. Clin Exp Rheumatol 2007; 25: 85-87
67. Haraoui B, Keystone EC, Thorne JC, et al. Clinical outcome of patients with rheumatoid arthritis after swithing from infliximab to etanercept. J Rheumatol 2004; 31: 2356-2359
68. Cantini F, Niccoli L, Porciello G, et al. Switching from ingliximab or adalimumab to etanercept 500 mg/once weekly in resistant or intollerant patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2005; 52 (Suppl 9): S384 (abst)
69. Buch MH, Bingham SJ, Bejarano V, et al. Therapy of patients with rheumatoid arthritis: outcome of infliximab failures switching to etanercept. Arthritis Rheum 2007; 57: 448-453
70. Koike T, Harigai M, Inokuma S, et al. Safety and effectiveness of switching from infliximab to etanercept in patients with rheumatoid arthritis: results from a large Japanese post marketing surveillance. Ann Rheum Dis 2008; 67: (Suppl II):181
71. Finckh A, Ciurea A, Brulhart L, et al. B cell depletion may be more effective than switching to an alternative anti-tumor necrosis factor agent in rheumatoid arthritis patients with inadequate response to anti-tumor necrosis factor agents. Arthritis Rheum 2007; 56: 1417-1423
72. Finckh A, Ciurea A, Brulhart L, et al. Which subgroup of rheumatoid arthritis patients benefit most from switching tp Rituximab versus alternative anti-TNF agents after previous failure to anti-TNF agents? Ann Rheum Dis 2008; 67 (Suppl II):
73. Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, et al. Rituximab for theumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy. Results of multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum 2006; 54: 2793-2806
74. Rheumatoid arthritis - adalimumab, etanercept and infliximab (sequential use). http;//www.nice.org.uk/guidance/index
75. Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2007. Ann Rheum Dis 2007; 66 (Suppl III):iii2-iii22
76. Stone JH. Tumor necrosis factor-alpha inhibitors: an overview of adverse effects. UpToDate 2008, May 31, version 16.2
77. Askling J, Dixon W. The safety of anti-tumor necrosis factor therapy in rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2008; 20: 138-144
78. Solomon DH, Lunt M, Schneeweiss S. The risk of infection associated with tumor necrosis factor a antagonist. Making sence of epidemiologic evidence. Arthritis Rheum 2008; 58: 919-928
79. Козлов РС, Якушин СБ, Насонов ЕЛ. Инфекционные осложнения терапии блокаторами фактора некроза опухоли: предупрежден - значит вооружен. Клиническая Микробиология и антимикробная химиотерапия, 2006, 8:314-324
80. Kim HA, Yoo CD, Baek HJ, et al. Mycobacterium tuberculosis infection in a corticosteroid-treated rheumatic disease patient population. Clin Exp Rheumatol 1998; 16:9-13.
81. Doran MF, Crowson CS, Pond GR, et al. Frequency of infection in patients with rheumatoid arthritis compared with controls: a population-based study. Arthritis Rheum 2002; 46:2287-2293.
82. Kroesen, S, Widmer, AF, Tyndall, A, Hasler, P. Serious bacterial infections in patients with rheumatoid arthritis under anti-TNF-alpha therapy. Rheumatology (Oxford) 2003; 42:617.
83. Crum, NF, Lederman, ER, Wallace, MR. Infections associated with tumor necrosis factor-alpha antagonists. Medicine (Baltimore) 2005; 84:291.
84. Gomez-Reino, JJ, Carmona, L, Valverde, VR, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with tumor necrosis factor inhibitors may predispose to significant increase in tuberculosis risk: a multicenter active-surveillance report. Arthritis Rheum 2003; 48:2122.
85. Listing, J, Strangfeld, A, Kary, S, et al. Infections in patients with rheumatoid arthritis treated with biologic agents. Arthritis Rheum 2005; 52:3403.
86. Curtis, JR, Patkar, N, Xie, A, et al. Risk of serious bacterial infections among rheumatoid arthritis patients exposed to tumor necrosis factor alpha antagonists. Arthritis Rheum 2007; 56:1125.
87. Curtis, JR, Xi, J, Patkar, N, et al. Drug-specific and time-dependent risks of bacterial infection among patients with rheumatoid arthritis who were exposed to tumor necrosis factor alpha antagonists. Arthritis Rheum 2007; 56:4226.
88. Dixon, WG, Watson, K, Lunt, M, et al. Rates of serious infection, including site-specific and bacterial intracellular infection, in rheumatoid arthritis patients receiving anti-tumor necrosis factor therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Rheum 2006; 54:2368.
89. Wolfe F, Caplan L, Michaud K. Treatment for rheumatoid arthritis and the risk of hospitalisation for pneumonia: associations with prednisone, disease-modifying antirheumatic drugs, and anti-tumor necrosis factor therapy. Arthritis Rheum 2006; 54: 628-634
90. Askling J, Fored CM, Brandt L, et al. Time-dependent increase in risk of hospitalisation with infection among Swedish RA patients treated with TNF antagonists. Ann Rheum Dis 2007; 66:1339-1344.
91. Dixon WG, Symmons DP, Lunt M, et al. Serious infection following antitumor necrosis factor alpha therapy in patients with rheumatoid arthritis: lessons from interpreting data from observational studies. Arthritis Rheum 2007; 56:2896-2904.
92. Keane, J, Gershon, S, Wise, RP, et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med 2001; 345:1098.
93. Brassard, P, Kezouh, A, Suissa, S. Antirheumatic Drugs and the Risk of Tuberculosis. Clin Infect Dis 2006; 43:717.
94. Wallis, RS, Broder, MS, Wong, JY, et al. Granulomatous infectious diseases associated with tumor necrosis factor antagonists. Clin Infect Dis 2004; 38:1261.
95. Wolfe F, Michaud K, Anderson J, Urbansky K. Tuberculosis infection in patients with rheumatoid arthritis and the effect of infliximab therapy. Arthritis Rheum 2004;50:372-9.
96. Dixon WG, Hyrich KL, Watson KD, et al. Drug-specific risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF therapy: results from the BSP biologics register (BSRBR). Ann Rheum Dis 2008; 67: (Supp II) :178
97. Askling J, Fored CM, Brandt L, et al. Risk and case characteristics of tuberculosis in rheumatoid arthritis associated with tumor necrosis factor antagonists in Sweden. Arthritis Rheum 2005;52(7):1986-92.
98. Tubach F, Salmon D, Ravaud P, et al. The risk of tuberculosis with anti-TNF is higher with monoclonal antibodies than with the soluble receptor. Results of the French 3-year prospective ratio observation. Ann Rheum Dis 2008; 67: (Suppl II): 52
99. Guidotti, LG, Ishikawa, T, Hobbs, MV, et al. Intracellular inactivation of the hepatitis B virus by cytotoxic T lymphocytes. Immunity 1996; 4:25.
100. Guidotti, LG, Ando, K, Hobbs, MV, et al. Cytotoxic T lymphocytes inhibit hepatitis B virus gene expression by a noncytolytic mechanism in transgenic mice. Proc Natl Acad Sci U S A 1994; 91:3764.
101. Nelson, DR, Lim, HL, Marousis, CG, et al. Activation of tumor necrosis factor-alpha system in chronic hepatitis C virus infection. Dig Dis Sci 1997; 42:2487.
102. Ferri C, Ferraccioli G, Ferrari D, et al. Safety of anti-tumor necrosis factor-a therapy in patients with rheumatoid arthritis and chronic hepatitis C virus infection. J Rheumatol 2008, Aug 1. on line.
103. Marotte H, Fontanges E, Bailly F, et al. Etanercept treatment for three month is safe in patients with rheumatologic manifestations associated with hepatitis C virus. Rheumatology 2007; 46: 97-99
104. Mohan, N, Edwards, ET, Cupps, TR, et al. Demyelination occurring during anti-tumor necrosis factor alpha therapy for inflammatory arthritides. Arthritis Rheum 2001; 44:2862.
105. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю. Новые аспекты патогенеза сердечной недостаточности: роль фактора некроза опухоли Сердечная недостаточность, 2000; 1(4): 139-143
106. Mann, D, McMurray, J, Packer, M, et al. Targeted anticytokine therapy in patients with chronic heart failure: results of the randomized etanercept worldwide evaluation (RENEWAL). Circulation 2004; 109:1594.
107. Anker, SD, Coats, AJ. How to RECOVER from RENAISSANCE? The significance of the results of RECOVER, RENAISSANCE, RENEWAL and ATTACH. Int J Cardiol 2002; 86:123.
108. Gabriel, SE. Tumor necrosis factor inhibition: a part of the solution or a part of the problem of heart failure in rheumatoid arthritis?. Arthritis Rheum 2008; 58:637.
109. Насонов Е.Л. Проблема атеротромбоза в ревматологии. Вестник РАМН,2003; 7, 6-10
110. Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит - модель атеротромбоза РМЖ 2005; 13: 509-512
111. Jacobsson LTH, Turesson C, Culfe A, et al. Treatment with tumor necrosis factor blockers is associated with a lower incidence of first cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005; 32: 1213-1228
112. Jacobsson LTN, Turesson C, Nilsson J-A, et al. Treatment with TNF blockers and mortality risk in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007; 66: 670-675
113. Dixon WG, Watson KD, Lunt M, et al. Reduction in the incidence of myocardial infarction in patients with rheumatoid arthritis who respond to anti-tumor necrosis factor a therapy. Results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Rheum 2007; 56: 2905-2912
114. Furst DE, Sokolove J, Greenberg J, et al. Risk of elevated liver enzyme (LFTS) with THF inhibitors in rheumatoid arthritis: analysis in 6861 patients with 22552 visits. Ann Rheum Dis 2008; 67: 52
115. Haraoui B, Keystone E. Musculoskeletal manifestations and autoimmune diseases related to new biologic agents. Curr Opin Rheumatol 2006; 18: 96-100
116. Mongey A-B, Hess EV. Drug insight: autoimmune effects of medications - whatёs new? Nat Clin Pract Rheumatol 2008; 4: 136-144`
117. Georgescu, L, Quinn, GC, Schwartzman, S, Paget, SA. Lymphoma in patients with rheumatoid arthritis: association with the disease state or methotrexate treatment. Semin Arthritis Rheum 1997; 26:794.
118. Gridley, G, McLaughlin, JK, Ekbom, A, et al. Incidence of cancer among patients with rheumatoid arthritis. J Natl Cancer Inst 1993; 85:307.
119. Ebeo, CT, Girish, MR, Byrd, RP, et al. Methotrexate-induced pulmonary lymphoma. Chest 2003; 123:2150.
120. Wolfe, W, Michaud, K. Biologic treatment of rheumatoid arthritis and the risk of malignancy: Analyses from a large US observational study. Arthritis Rheum 2007; 56:2886.
121. Stone, JH, Holbrook, JT, Marriott, MA, et al. Solid malignancies among patients in the Wegener’s Granulomatosis Etanercept Trial. Arthritis Rheum 2006; 54:1608.

Главная > Для пресса

Антагонисты фно. Имеют ли противоревматические препараты хорошие побочные эффекты? Анти фно препараты

Видео:

Полезно:

Статьи по теме:

Фактор некроза опухоли

Отзывы

Анти фно препараты

Лечение анти-ФНО препаратами: расплата безопасностью за более высокую эффективность?

Лечение полиартрита

Лечение

Лечения медикаментами

Нестероидные противовоспалительные

Кортикостероиды

Базисные противоревматические препараты (БПРП)

Анти-ФНО препараты

Физиотерапия

Фактор некроза опухоли – Альфа

Фактор некроза опухоли-альфа и раковые заболевания

Препараты

Где купить фактор некроза опухоли-альфа?

Отзывы

Важно знать:

Добавить комментарий Отменить ответ

Категории:

Фактор некроза опухоли (ФНО): роль в организме, определение в крови, назначение в виде препаратов

Определение уровня ФНО и его значение

ФНО в фармакологии

Ингибиторы фактора некроза опухоли - современные препараты для лечения ревматоидного артрита

Новостная лента Spinet.ru

Последние темы в форуме:

Артрит

Рекомендуем также