Внутрипузырная химиотерапия мочевого пузыря. Особенности проведения химиотерапии при поверхностных формах рака мочевого пузыря Различие в количестве рецидивов, %

Адъювантная химио- и иммунотерапия

Несмотря на то что радикально выполненная ТУР, как правило, позволяет полностью удалить поверхностные опухоли мочевого пузыря, тем не менее, они часто (в 30-80% случаев) рецидивируют, а у части больных заболевание прогрессирует.

На основании результатов 24 рандомизированных исследований, в которых участвовали 4863 больных с поверхностными опухолями мочевого пузыря, Европейская организация по исследованию и лечению рака мочевого пузыря в 2007 г. разработала методику проспективной оценки риска рецидивирования и прогрессирования опухолей. В основе методики лежит 6-балльная система оценки нескольких факторов риска: количество опухолей, максимальные размеры опухоли, частота рецидивов в анамнезе, стадия заболевания, наличие CIS, степень дифференциации опухоли. По сумме этих баллов определяют риск рецидивирования или прогрессирования заболевания в %.

Система расчёта факторов риска рецидивирования и прогрессирования поверхностных опухолей мочевого пузыря

Фактор риска	Рецидивирование	Прогрессирование
Количество опухолей
Единственная


Диаметр опухоли


Отмечаемое ранее рецидивирование
первичный рецидив
менее 1 рецидива в год
более 1 рецидива в год
Стадия заболевания





Степень дифференцировки



Всего баллов		Группы поверхностных опухолей мочевого пузыря в соответствии с факторами риска Опухоли малого риска: единственные; высокодифференцированные; размером Опухоли высокого риска: низкодифференцированные; множественные; высокорецидивные; Опухоли промежуточного риска: Та-Т1; среднедифференцированные; множественные; размером >3 см. Из приведённых выше данных становится понятной необходимость адъювантной химио- или иммунотерапии после ТУР мочевого пузыря практически у всех больных с поверхностным раком. Цели и предположительные механизмы местной химио- и иммунотерапии заключаются в предупреждении имплантации раковых клеток в ранние сроки после ТУР. уменьшении возможности рецидивирования или прогрессирования заболевания и абляции резидуальной опухолевой ткани при неполном её удалении («гемиреэекция»). Внутрипузырная химиотерапия Существуют две схемы внутрипузырной химиотерапии после ТУР мочевого пузыря по поводу поверхностного рака: однократная инсталляция в ранние сроки после операции (в течение первых 24 ч) и адъювантное многократное введение химиопрепарата. Однократная инстилляция в ранние сроки после операции Для внутрипузырной химиотерапии с одинаковым успехом применяют митомицин, эпирубицин и доксорубицин. Внутрипузырное введение химиопрепаратов осуществляют при помощи уретрального катетера. Препарат разводят в 30-50 мл 0.9% раствора натрия хлорида (или дистиллированной воды) и вводят в мочевой пузырь на 1-2 ч. Обычные дозы для митомицина составляют 20-40 мг, для эпирубицина - 50-80 мг. для доксорубицина 50 мг. С целью предупреждения разведения препарата мочой больным в день инстилляции резко ограничивают приём жидкости. Для лучшего контакта химиопрепарата со слизистой оболочкой мочевого пузыря рекомендуют часто менять положение тела до мочеиспускания. При использовании митомицина следует учитывать возможность аллергической реакции с покраснением кожи ладоней и гениталий (у 6% больных), что легко предупредить тщательным мытьём рук и гениталий сразу же вслед за первым мочеиспусканием после инстилляции препарата. Серьёзные местные и даже системные осложнения обычно возникают при экстравазации препарата, поэтому ранняя инсталляция (в течение 24 ч после ТУР) противопоказана при подозрении на вне- или внутрибрюшинную перфорацию мочевого пузыря, что обычно может происходить при агрессивной ТУР мочевого пузыря. В связи с опасностью системного (гематогенного) распространения местная химио- и иммунотерапия противопоказаны также при макрогематурии. Однократная инсталляция химиопрепарата снижает риск рецидивирования на 40-50%, на основании чего её осуществляют практически у всех больных. Однократное введение химиопрепарата в более поздние сроки уменьшает эффективность метода в 2 раза. Снижение частоты рецидивирования происходит в течение 2 лет, что имеет особое значение у больных с малым онкологическим риском, для которых однократная инсталляция стала основным методом метафилактики. Однако однократная инсталляция недостаточна при среднем и, особенно, высоком онкологическом риске, и такие больные в связи с большой вероятностью рецидивирования и прогрессирования заболевания нуждаются в дополнительной адъювантной химио- или иммунотерапии. Адъювантное многократное введение химиопрепарата Лечение рака мочевого пузыря заключается в многократном внутрипузырном введении тех же химиопрепаратов. Химиотерапия эффективна с точки зрения уменьшения риска рецидивирования. но недостаточно эффективна для предупреждения прогрессирования опухоли. Данные об оптимальной продолжительности и частоте внутрипузырной химиотерапии противоречивы. Согласно рандомизированному исследованию Европейской организации по исследованию и лечению рака мочевого пузыря, ежемесячная инсталляция в течение 12 мес не улучшала результаты лечения по сравнению с таковой в течение 6 мес при условии, что первую инсталляцию осуществляли сразу после ТУР Согласно другим рандомизированным исследованиям. частота рецидивирования при годовом курсе лечения (19 инсталляций) была ниже по сравнению с 3-месячным курсом (9 инстилляции) приёма эпирубицина. Внутрипузырная иммунотерапия Для больных с поверхностным раком мочевого пузыря с высоким риском рецидивирования и прогрессирования наиболее эффективный метод метафилактики внутрипузырная иммунотерапия вакциной БЦЖ, введение которой приводит к выраженному иммунному ответу: в моче и стенке мочевого пузыря происходит экспрессия цитокинов (интерферон у, интерлейкин-2 и др.). стимуляция клеточных факторов иммунитета. Этот иммунный ответ активирует цитотоксические механизмы, которые составляют основу эффективности БЦЖ в предупреждении рецидивирования и прогрессирования заболевания. Вакцина БЦЖ состоит из ослабленных микобактерий. Её разработали в качестве вакцины для туберкулёза, но она также обладает противоопухолевой активностью. Вакцина БЦЖ - лиофилизированный порошок, который хранят в замороженном виде. Её выпускают различные фирмы, но все производители используют культуру микобактерий. полученную в институте Пастера во Франции. Вакцину БЦЖ разводят в 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида и сразу же вводят в мочевой пузырь по уретральному катетеру под силой тяжести раствора. Адъювантное лечение рака мочевого пузыря начинают через 2-4 нед после ТУР мочевого пузыря (время, необходимое для реэпителизации) для уменьшения риска гематогенного распространения живых бактерий. В случае травматичной катетеризации процедуру инстилляции откладывают на несколько дней. После инстилляции в течение 2 ч больной не должен мочиться, необходимо часто менять положение тела для полноценного взаимодействия препарата со слизистой оболочкой мочевого пузыря (повороты с одного бока на другой). В день инстилляции следует прекратить приём жидкости и диуретиков для уменьшения разведения препарата мочой. Больных следует предупредить о необходимости мытья унитаза после мочеиспускания, хотя риск бытовой контаминации считают гипотетическим. Несмотря на преимущества БЦЖ по сравнению с адъювантной химиотерапией, общепризнано, что иммунотерапия рекомендована лишь больным с высоким онкологическим риском. Это связано с вероятностью развития различных, в том числе и грозных, осложнений (цистит, подъём температуры, простатит, орхит, гепатит, сепсис и даже летальный исход). Из-за развития осложнений часто приходится прекращать адъювантную терапию. Именно поэтому её назначение больным с низким онкологическим риском не оправданно. Основные показания к назначению вакцины БЦЖ: наличие резидуальной опухолевой ткани после ТУР; метафилактика рецидивиривания опухолей у больных с высоким онкологическим риском. Большое значение придают применению вакцины БЦЖ у больных с высоким риском прогрессирования заболевания, так как доказано, только этот препарат способен уменьшить риск или отстрочить прогрессирование опухоли. Абсолютные противопоказания к БЦЖ-терапии: иммунодефицит (например, на фоне приёма цитостатиков); сразу после ТУР; макрогематурия (риск гематогенной генерализации инфекции, сепсиса и смерти); травматичная катетеризация. Относительные противопоказания к БЦЖ-терапии: инфекция мочевыводящих путей; заболевания печени, исключающие возможность применения изониазида в случае туберкулёзного сепсиса; туберкулёз в анамнезе; тяжёлые сопутствующие заболевания. Классическую схему адъювантной БЦЖ-терапии эмпирически разработал Morales более 30 лет тому назад (еженедельная инсталляция в течение 6 нед). Однако в дальнейшем установили, что 6-недельного курса лечения недостаточно. Существуют несколько вариантов этой схемы: от 10 инсталляций в течение 18 нед до 30 инсталляций в течение 3 лет. Хотя оптимальная общепризнанная схема применения БЦЖ ещё не разработана, большинство экспертов сходятся во мнении, что при её хорошей переносимости продолжительность лечения должна составлять не менее 1 года (после первого 6-недельного курса проводят повторные 3-недельные курсы через 3, 6 и 12 мес). При низком или среднем риске рецндивирования и очень низком риске прогрессирования необходимо обязательно осуществлять однократную инсталляцию химнопрепарата. При низком или среднем риске прогрессирования независимо от степени риска рециднвнровання. после однократного введения химнопрепарата необходима поддерживающая адъювантная внутрипузырная химио- (6-12 мес) или иммунотерапия (БЦЖ в течение 1 года). При высоком риске прогрессирования показана внутрипузырная иммунотерапия (БЦЖ по крайней мере в течение 1 года) либо немедленная радикальная цистэктомия. При выборе той или иной терапии необходимо оценивать возможные осложнения. Лечение рака мочевого пузыря (стадии Т2, ТЗ, Т4) Лечение рака мочевого пузыря (стадии Т2, ТЗ, Т4) - системная химиотерапия рака мочевого пузыря. Примерно у 15% больных при выявлении рака мочевого пузыря также диагностируют региональные либо отдалённые метастазы, и почти у половины больных метастазирование происходит после радикальной цистэктомии или лучевой терапии . Без дополнительного лечения выживаемость таких больных незначительная. Основной химиопрепарат при системной химиотерапии цисплатин, однако в виде монотерапии результаты лечения значительно уступают таковым по сравнению с комбинированным применением этого препарата с метотрексатом, виноластином и доксорубицином (MVAC). Однако лечение рака мочевого пузыря MVAC сопровождается выраженной токсичностью (смертность на фоне лечения составляет 3-4%). В последние годы предложили использовать новый химиопрепарат гемцитабин в сочетании с цисплатином, что позволило достичь аналогичных MVAC результатов при существенно меньшей токсичности. Комбинированная химиотерапия у 40-70% больных частично или полностью эффективна, что и послужило основанием для её применения в сочетании с иистэктомией или лучевой терапией в режиме неоадъювантной или адъювантной терапии. Неоадъювантиая комбинированная химиотерапия Показана больным со стадией Т2-Т4а до радикальной цистэктомии или лучевого лечения и направлена на лечение рака мочевого пузыря возможных микрометастазов, снижение вероятности реиидивирования. а у части больных на сохранение мочевого пузыря. Больные переносят её легче до основного лечения (цистэктомия или облучение), однако рандомизированные исследования выявили её незначительную эффективность либо отсутствие таковой. У некоторых больных (опухоль малых размеров. отсутствие гидронефроза, папиллярное строение опухоли, возможность полного визуального удаления опухоли путём ТУР) в 40% случаев адъювантная химиотерапия в сочетании с облучением позволила избежать цистэктомии, однако для подобной рекомендации необходимы рандомизированные исследования. Адъювантная системная химиотерапия Различные её схемы (стандартный режим MVAC, те же препараты в высоких дозах, гемцитабин в сочетании с цисплатином) находятся на стадии изучения в рандомизированном исследовании Европейской организации по исследованию и лечению рака мочевого пузыря, что пока не позволяет рекомендовать один из её вариантов. Схема MVAC при метастатическом поражении была эффективна лишь > 15-20% больных (продление жизни только на 13 мес). При этом результаты были лучше у больных с метастазированием в региональные лимфатические узлы по сравнению с метастазированием в отдалённые органы. При неэффективности сочетания MVAC была выявлена высокая эффективность замены режима на гемцитабин и паклитаксел. В качестве первичной терапии хорошие результаты были получены при сочетании цисплатина гемцитабина и паклитаксела. В заключении следует отметить, что системная химиотерапия не показана пои инвазивном раке мочевого пузыря без наличия метастазов. Оптимальные показания к её применению можно будет определить только после завершения рандомизированных исследований.

Чтобы улучшить результаты, полученные при проведении терапевтических мероприятий, направленных на устранение поверхностного рака мочевого пузыря у мужчин, в большинстве случаев применяется адьювантная и внутрипузырная химиотерапия, благодаря которой с помощью достижения максимальной местной эффективности удается предотвратить развитие большинства побочных эффектов от осуществляемой системной терапии. Основная задача при ТУР (трансуретральной резекции) заключается в профилактических целях трансплантации патогенных клеток, а после радикальной ТУР – профилактика прогрессирования.

Показания

Среди основных показаний, при которых необходимо выполнение химиотерапевтических процедур, выделяют следующие:

диагностирование раковой опухоли in situ;
множественные новообразования, поражающие мочевой пузырь, когда исключается возможность проведения трансуретральной резекции и существуют определенные противопоказания к цистэктомии.

Кроме того, химиотерапию необходимо применять при некачественно выполненном предыдущем оперативном вмешательстве.

Противопоказания

Формирование относительных противопоказаний к процедуре основывается на некоторых факторах:

распространенность злокачественной опухоли;
метастазирование;
размеры опухолевого новообразования пораженного органа.

Химиотерапию не проводят при:

заболеваниях психического характера;
кахексии;
цистите;
беременности;
индивидуальной непереносимости компонентов, входящих в состав препарата;
сильной гематурии;
интоксикации, протекающей в тяжелой форме;
воспалительных процессах;
распространении метастазов за пределы мочевого пузыря;
незначительной емкости полости (меньше 150 миллилитров);
туберкулезе и прочих серьезных патологических состояниях.

Также важно принимать во внимание общее состояние больного.

Используемые препараты

Бурное развитие применения лекарственных препаратов химиотерапевтического воздействия при лечении злокачественных опухолей мочевого пузыря было отмечено в 80-х годах прошлого столетия. Данный факт объясняется тем, что эффективность данных препаратов была научно доказана, благодаря многочисленным исследованиям.

К наиболее востребованным средствам относятся:

Митомицин С;
Винбластин;
Доксорубицин;
Цисплатин;
Ифосфамид;
5-Фторурацил;
Карбоплатин;
Циклофосван.

Именно данные препараты применялись при разработке схем проведения химиотерапевтических мероприятий.

Помимо традиционных конфигураций полихимиотерпии, с повышенным вниманием исследователи стали относиться и к более современным противораковым средствам:

Гемцитабин;
Паклитаксел;
Доцетаксел.

Активно изучались свойства как отдельно взятого препарата, так и их комбинации.

Схема использования лекарственных средств зависела во много многом и от степени течения ракового процесса.

Так, при лечении 1 стадии рака если у пациента выявлялся высокий риск рецидива, то после трансуретральной резекции рекомендовали получать Митомицин С или внутрипузырно БЦЖ.

На второй и третьей стадиях рекомендована неоадьювантная химиотерапия, при проведении которой использовались платиносодержащие схемы (гемцитабин+цисплатин) перед цистэктомией, в случае если сохранялись функции почек, а общее состояние больного было на удовлетворительном уровне.

При проведении химиотерапевтических мероприятий на четвертой стадии рака стандартной считается платиносодержащая комбинированная химиотерапия с теми же препаратами, которые применяются в предыдущем варианте лечения. При стадии Т 4b также допускается проведение лучевой терапии.

Если пациенту циспластин противопоказан, то назначается комбинация карбоплатина или монотерапия с применением таксанов или цитабином.

Побочные эффекты

Вероятность проявления побочных реакций, а также их тяжесть будут зависеть от некоторых факторов, которые включают:

применяемый препарат;
дозировку;
индивидуальную непереносимость компонентов.

Для каждого химиотерапевтического средства существуют свои негативные эффекты, о которых более подробно расскажет лечащий врач. Список наиболее часто встречающихся нежелательных реакций на химиотерапию опухоли мочевого пузыря:

повышенная утомляемость и ярко выраженная слабость;
тошнота и рвота;
кровотечения;
снижение концентрации кровяных телец;
отсутствие аппетита;
стремительная потеря веса;
ломкость ногтей;
выпадение волос;
ощущение сухости во рту;
формирование язв на слизистых ротовой полости, прямой кишки и мочевого пузыря;
бесплодие.

При проведении интрафизикальной химиотерапии побочные эффекты встречаются не так часто и их несколько меньше в отличие от системного лечения. Это объясняется воздействием химиопрепаратов непосредственно на слизистую пораженного органа и лишь незначительным проникновением в состав кровяной жидкости.

Одним из наиболее распространенных побочных эффектов в этом случае выделяют раздражение кожи промежности и мочевого пузыря. Данная патологическая реакция сопровождается симптоматикой, характерной при развитии цистита. Больной отмечает дискомфорт при походе в туалет, частые позывы к выведению урины. У одного пациента и десяти возможно появление высыпаний на кожных покровах верхних и нижних конечностей.

Эффективность

На основании всех используемых при лечении злокачественной опухоли мочевого пузыря препаратов были разработаны определенные схемы химиотерапии. Как показали исследования, благодаря комбинированию данных средств, у более чем половины больных удалось достичь положительной динамики.

Было доказано, что получить максимальную эффективность при раке распространенного типа было возможно с применением комбинации M-VAC (Цисплатин + Метотрексат + Доксорубицин + Винбластин).

Также были опубликованы данные о полученном эффекте в результате использования двух схем химиотерапевтического воздействия – M-VAC и CisCA (Доксорубицин, Циспластин и Циклофосфан). Таким образом были сделаны следующие выводы:

частичной и полной регрессии удалось достичь в 65 и 49 процентах случаев;
средняя продолжительность жизни составила 11.2 и 8,4 процента соответственно.

Таким образом, в очередной раз удалось доказать, что наиболее эффективной является комбинация M-VAC относительно других химиотерапевтических режимов.

Кроме того, что повсеместно применялись традиционные схемы химиотерапии, ученых заинтересовали и более современные препараты, к которым относятся Доцетаксел, Паклитаксел и Гемцитабин. Их стали активно изучать как по отдельности, так и в совместном применении.

Одной из первых была доказана эффективность Гемцитабина при раке мочевого пузыря местнораспространенного и диссеминированного типа. Подобна реакция была обнаружена при проведении первой фазы лечения. В результате положительный результат был зафиксирован у четырех больных из пятнадцати. Длительность эффекта составила в среднем 16-32 недели. В дальнейшем данные результаты были подтверждены в процессе проведения еще нескольких исследований.

Так, в режиме монотерапии Гемцитабин показал свою эффективность в 26,6%, другими словами, у каждого 4-ого больного, что является высоким показателем.

Комбинация Цисплатина и Гемцитабина активно изучалась при диссеминированной злокачественной опухоли. Больным данные препараты вводились в качестве первой линии, при этом дозу Цисплатина они получали всего лишь раз в 7 дней. При исследовании канадской группы положительный эффект был достигнут в 71 проценте случаев. Таким образом, удалось получить увеличения частоты полного ответа на данную схему в два раза (20%), при том, что при монотерапии Гемцитабином данный показатель равен 10%.

Кроме этого было доказано, что комбинация гемцитабина с цисплатином способствует значительному повышению качества жизни больных в отличие от схемы M-VAC.

Благодаря достигнутым в последние десятилетия результатам химиотерапевтического лечения рака мочевого пузыря, появилась возможность не только улучшать качество жизни пациента, но и увеличивать ее продолжительность. Можно с уверенностью констатировать о появлении нового современного стандарта химиотерапии - схема гемцитабин и цисплатин.

Химиотерапия при раке мочевого пузыря считается одним из основных методов лечения. Медикаментозное воздействие на аномальные клеточные структуры противоопухолевыми препаратами применяется как для улучшения показателей хирургического воздействия, так и для купирования мучительной симптоматики этого заболевания в случае невозможности проведения операции. И хотя эта методика имеет большое количество негативных последствий, без неё полное разрушение злокачественных новообразований затруднительно.

Противоопухолевое лечение заключается во введении в организм человека различных токсических веществ, способных результативно разрушать клетки, подвергнувшиеся процессу мутации, что прекращает их дальнейший рост и подавляет активность. противоопухолевыми препаратами назначается каждому онкобольному в индивидуальном порядке. Такая терапия состоит нескольких курсов, так как однократное введение лекарств не способно оказать нужного лечебного эффекта.

Стоит знать! В настоящее время для противоопухолевого медикаментозного лечения рака мочевого пузыря применяется новый и достаточно перспективный метод, дающий ведущим онкологам надежду на достижение практически полной излечимости злокачественных новообразований в будущем. Данную методику, являющуюся альтернативой стандартного общепринятого лечения, называют таргетной терапией. Во время её проведения, введённое в организм онкобольного лекарственное средство оказывает целенаправленное действие на определенные опухолевые структуры и свойственные именно им процессы, чем замедляет разрастание и агрессию новообразования.

Вред и польза лечения химиопрепаратами

Данная разновидность терапевтического воздействия, имеющая большое число неоспоримых преимуществ, очень часто угрожает пациентам возникновением негативных и нередко непоправимых последствий.

Химиотерапия при раке мочевого пузыря характеризуется следующими достоинствами, за которые в клинической онкологической практике ей нередко отдают предпочтение:

аномальные клетки благодаря такому методу лечения зачастую разрушаются полностью;
химия позволяет эффективно контролировать развитие онкологического процесса, так как все препараты для химиотерапии замедляют рост мутировавших клеточных структур. Это даёт возможность специалистам отслеживать их распространение и своевременно уничтожать вторичные злокачественные очаги;
медикаментозное противоопухолевое лечение способствует облегчению мучительной симптоматики, которая сопровождает , так как уменьшает размеры злокачественного новообразования, и оно перестаёт оказывать давление на мышечные структуры и нервные окончания;
этот способ терапии может использоваться не только как основной метод лечения, но и в сочетании с оперативным вмешательством и облучением.

Вышеперечисленные достоинства химии, с помощью которой устраняется любая , свидетельствуют о том, что системная, эндолимфатическая и локальная или, как её называют, интравезикальная химиотерапия занимают одно из основных мест в борьбе с раком мочевого пузыря. Чтобы получить шанс продлить себе жизнь или полностью излечиться от этой онкологической патологии с помощью химии многие люди платят огромные деньги. Хотя, как свидетельствует статистика, положительные результаты зачастую бывают призрачными. Нередко лечение высокотоксичными препаратами продлевает жизнь лишь на несколько месяцев, а в некоторых случаях и вовсе приближает летальный исход за счёт того, что способствует усилению роста метастазов. Самый большой вред, который эта процедура способна нанести организму человека, заключается в том, что химиопрепараты уничтожают здоровые клетки, находящиеся в фазе митоза (деления) наравне с злокачественными, делящимися всегда. Самое пагубное воздействие оказывается противоопухолевыми препаратами на пищеварительную и репродуктивную системы, а также на костный мозг, принимающий непосредственное участие в производстве красных кровяных телец. Зачастую такое влияние химии оказывается для человека фатальным.

Важно! Несмотря на то, что о вреде химии наслышаны многие, категорически отказываться от такой разновидности лечения не стоит. Зачастую только препараты химиотерапии при раке мочевого пузыря, несмотря на множественные побочные реакции, способны продлить жизнь человека с сохранением её качества. Следует неукоснительно помнить, что польза химии имеет непосредственную зависимость от того, насколько точно будут выполняться рекомендации врача, который в процессе подбора курса и схемы противоопухолевого лечения учёл особенности организма человека, его возраст, а также стадию развития и характер онкоопухоли.

Подготовка и проведение химиотерапии

Диагноз онкология свидетельствует о том, что иммунные силы организма очень сильно истощены, а физическое состояние организма находится на одном из этапов распада. В это время проведение химиотерапии, основными составляющими которой являются биологические или синтетические яды и цитотоксические средства изнашивает ресурсы тела ещё сильнее, поэтому перед началом лечебного курса онкобольным требуется специальная подготовка. В первую очередь необходимо на время химии оформить отпуск или больничный, что позволит максимально снизить физическую активность.

Во-вторых, необходимо в обязательном порядке выполнить следующие рекомендации специалиста:

пройти обязательный курс лечения заболеваний, сопутствующих патологическому состоянию;
произвести чистку организма от токсинов, скапливающихся в нём в результате . Это поможет достигнуть от приёма противоопухолевых препаратов максимального эффекта;
обеспечить защиту мочевыделительной системы, печени и органов ЖКТ с помощью лекарственных средств, порекомендованных лечащим врачом;
пообщаться с психологом и людьми, прошедшими химию, что позволит подготовиться морально.

Первая процедура противоопухолевого медикаментозного лечения проводится в стационарных условиях, под наблюдением ведущего онколога. Это позволяет врачу отследить воздействие химиопрепаратов и в случае необходимости произвести замену на аналоги. В дальнейшем при раке мочевого пузыря чаще всего допускается амбулаторное проведение системной химии. Пероральные препараты пациент принимает в домашних условиях, а в клинику приезжает для выполнения в/м или в/в инъекций, сдачи регулярных анализов крови и прохождения осмотра. В том случае, когда планируется большое количество курсов медикаментозного лечения, в вену пациента устанавливают специальный катетер. Он позволяет избежать дополнительного травмирования и случайного занесения инфекции.

Схемы и курсы

После того, как проведена и установлен точный диагноз, специалист подбирает для пациента более подходящий в каждом конкретном случае лечебный протокол с помощью химиопрепаратов. Он заключается в назначении определённого режима приёма подобранных в индивидуально лекарственных средств. При раке мочевого пузыря современная медицина применяет такие противоопухолевые лекарства, как , VM-26, Фторафур, Дийодбензотэф, Митомицин С, . Их дозы подбираются в зависимости от основных характеристик злокачественного новообразования и общего состояния человека, а название схемы состоит из первых латинских букв препаратов.

Для наиболее эффективного разрушения злокачественных опухолей мочевого пузыря специалисты обычно назначают режим химии, называемый в клинической практике MVAC.

Это комбинация из четырех противоопухолевых лекарств, вводимых индивидуальными для каждого конкретного пациента циклами:

М – Метотрексат.
V – .
А – Доксорубицин.
С – Цисплатин.

Но здесь имеются исключения. Так при наличии в анамнезе онкобольного заболеваний сердца недопустимо применение , а при патологиях почек Цисплатина. Чаще всего химиолечение сопровождает . При раке мочевого пузыря такое обоюдное воздействие медикаментозных препаратов и радиационного излучения бывает наиболее результативным. Курсы терапии, способной разрушить онкоопухоль в мочевом пузыре, имеют непосредственную зависимость от места её локализации и распространённости злокачественного процесса. Обычно их количество колеблется от 3 до 6 с обязательным интервалом для отдыха в 2-4 недели.

Реабилитация: питание, возможные диеты

После проведения лечебного курса с помощью токсических цитостатиков онкобольному в обязательном порядке требуется восстановление организма. Реабилитация человека, прошедшего химиолечение, заключается в поднятии его иммунитета. Это возможно не только при помощи приёма определённых витаминных комплексов и медикаментозных средств, но и посредством ведения здорового образа жизни, а также коррекции . Ежедневный пищевой рацион пациента, которому проводится химиотерапия при раке мочевого пузыря, должен содержать продукты из четырех основных продуктовых групп.

Причём его следует неукоснительно поддерживать как во время курсов, так и в перерывах между ними:

Молочная. Продукты из этой группы необходимы человеку, проходящему химию, не менее двух раз в день. Особое внимание следует обращать на кисломолочные продукты, обогащённые бифидобактериями.
Фруктово-овощная. В неё входят как свежие, так и сухие или прошедшие тепловую обработку овощи и фрукты, а также соки и фреши из них. Их кушают не менее трёх раз в сутки.
Хлебно-крупяная. Любые злаки и семена, которые лучше всего употреблять пророщенными, крупы и хлебобулочные изделия.
Белковая. В неё входят нежирные сорта рыбы и мяса, печень, яйца, бобовые, орехи.

Из этих продуктов легко можно составить полноценное и вкусное меню на каждый день. В него в обязательном порядке следует включать растительное и сливочное масло, а также майонез. Это необходимо для повышения калорийности пищи. В дополнение к такому рациону питания необходимы микроэлементы и поливитаминный комплекс, которые порекомендует лечащий врач. Также следует усилить питьевой режим за счёт компотов и натуральных соков.

Особенности питания во время химиотерапии

Химиотерапия, разрушающая опухоль мочевого пузыря, оказывает неблагоприятное воздействие на органы ЖКТ, что препятствует нормальному питанию. В то же время от правильного и полноценного пищевого рациона зависит общее хорошее состояние онкобольного и, соответственно, повышение восприимчивости его организма к воздействию противоопухолевых препаратов.

Пища, предназначенная для человека с онкоопухолью в мочевом пузыре, должна быть только что приготовленной и исключительно из свежих продуктов.
Рацион питания допустим только сбалансированный. Бутерброды, фаст-фуд и перекусы на бегу категорически запрещаются.
Продукты необходимо подбирать исходя из того, чтобы они несли как можно меньшую нагрузку на почки и печень, являющиеся мишенью для первого удара химии.
В обязательном порядке следует соблюдать равновесие между расходуемой больным и поступающей с пищей энергией.
Категоричному исключению из рациона подлежат полуфабрикаты, консервация, копчёности, жирные, солёные и острые блюда.

Важно! При соблюдении правильного рациона можно снизить количество таблетированных микроэлементов, минералов и витаминов, которые в ряде случаев могут нанести вред. Всё это будет поступать в организм онкобольного с продуктами, подобрать которые в каждом конкретном случае поможет профессиональный диетолог.

Осложнения и последствия лечения химиотерапией рака мочевого пузыря

Сильные противоопухолевые препараты способны вызвать тяжёлые явления, избавиться от которых достаточно трудно. Обычно пациентов, проходящих курс химии, мучают многие физиологические осложнения.

В клинической практике отмечаются следующие последствия химиотерапии при раке мочевого пузыря:

Риск присоединения вторичного инфицирования. Во время химиолечения снижается продуцирование лейкоцитов и, как следствие, ослабляется иммунная защита организма.
Ни с чем не связанное возникновение кровотечений и гематом. Тромбоцитопения, сопровождающая противоопухолевое лечение, провоцирует снижение свёртываемости крови.
Тошнота и рвота. На их появление непосредственное влияние оказывает повышение в организме человека, проходящего химиолечение, уровня токсинов.
Химиотерапия при провоцирует угнетение сперматозоидов, что приводит к снижению их количества и повреждению генетического аппарата. Как следствие этого у сильной половины человечества после курса химии развивается бесплодие.
Химиотерапия при заканчивается ранней менопаузой, что также провоцирует нарушение репродуктивной функции.
Потеря аппетита, появляющаяся из-за атрофии вкусовых ощущений.
Алопеция (облысение). Это негативное последствие химии длится около полугода после окончания курса, а затем волосы снова начинают отрастать.

Следует отметить, что внутрипузырная химиотерапия при раке мочевого пузыря последствия имеет точно такие же, хотя они и выражены в этом случае намного слабее. В дополнение к ним эту разновидность химии сопровождают болезненные ощущения и жжение в мочеиспускательном канале. Но, несмотря на это, отказываться от противоопухолевого медикаментозного лечения ни в коем случае не стоит, так как все эти негативные явления после окончания терапевтического курса и адекватного проведения реабилитационных мероприятий проходят. Для полного их купирования обычно требуется от 3 до 6 месяцев.

Информативное видео

Внутрипузырная химиотерапия больных поверхностным раком мочевого пузыря: возможности повышения эффективности и перспективы

К.М. Фигурин

ГУРОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

Рак мочевого пузыря (РМП) занимает первое место среди новообразований мочевыделительной системы. Более половины больных с впервые установленным диагнозом имеют поверхностную опухоль: папиллярную - Ta, T1 - или плоскую, часто невидимую - cancer in situ (CIS).

Среди поверхностных новообразований мочевого пузыря (МП) около 70% приходится на папиллярные опухоли, ограниченные слизистой оболочкой стенки МП. Как правило, это высокодифференцированные новообразования, которые редко рецидивируют и прогрессируют. Напротив, CIS, который составляет 1-4% первичных опухолей, а в 5% случаев сопутствует поверхностным новообразованиям, является агрессивной опухолью и, если его не лечить, прогрессирует в 54% случаев в течение 5 лет .

Особенностями течения поверхностного РМП после хирургического удаления опухоли являются частые рецидивы и склонность к прогрессии, т. е. к переходу в инвазивный рак или уменьшению степени дифференцировки опухолевых клеток (G). Рецидивы поверхностного РМП после трансуретральной резекции МП (ТУР) развиваются в среднем у 60-70% больных в течение 5 лет, а частота прогрессии составляет около 15-20%.

В качестве причин рецидивирования рассматриваются диффузный характер неопластических изменений уротелия, наличие очагов CIS, сопутствующих папиллярной опухоли; возможность имплантации опухолевых клеток во время операции; пропущенные во время ТУР небольшие опухоли. При цистоскопии через 2-6 нед после ТУР у 32-64% больных выявляются новообразования, не удаленные во время трансуретральной резекции .

Факторами, оказывающими влияние на реци-дивирование, прогрессию опухоли и результаты лечения, являются: количество опухолей к моменту ТУР; частота рецидивов в анамнезе, рецидив в течение 3 мес; размер опухоли - чем больше опухоль, тем выше риск рецидива; дифференцировка опухолевых клеток (G).

Основываясь на прогностических факторах, выделяют несколько групп риска: опухоли малого риска (стадия Та, дифференцировка G1, единичная

опухоль, размеры менее 3 см); опухоли высокого риска (стадия Т1, степень дифференцировки G3, множественные или часто рецидивирующие опухоли, CIS); опухоли средней степени риска (все другие опухоли, Та-1, G1-2, множественные, более 3 см в диаметре) .

Проведение повторной ТУР в ранние сроки значительно снижает частоту рецидивов в последующем. Радикальность ТУР повышается при проведении операции с применением флюоресцентного контроля. Тем не менее при поверхностном РМП только хирургического лечения недостаточно. Наряду с оперативным удалением опухоли необходимо проводить лечение, направленное на профилактику рецидивов и предупреждение прогрессии. С этой целью применяется внутрипузырная химиотерапия (ВПХТ) или иммунотерапия.

Наиболее эффективными препаратами при поверхностном РМП являются адриамицин (доксору-бицин), фармарубицин (эпирубицин), митомицин

С, тиофосфамид. Кроме того, применяют этоглю-цид (эподил) и валрубицин.

В настоящее время ВПХТ как самостоятельный метод лечения применяется редко, главным образом при CIS в тех случаях, когда не показано проведение внутрипузырной БЦЖ-терапии. По данным L. Boccon-Gibod (1999), частота полных регрессий составляет 38-53% в зависимости от применяемого химиопрепарата. В целом эффективность ВПХТ при CIS уступает эффективности внутрипузырной БЦЖ-терапии, при применении которой полная регрессия достигается у 70% пациентов .

Опубликован метаанализ результатов лечения 700 больных CIS. У 444 пациентов были сопутствующие папиллярные опухоли. В 9 рандомизированных исследованиях сравнили эффективность БЦЖ с таковой при лечении митомицином С (347 больных), эпирубицином (168 больных), адриамицином (143 больных), комбинацией адриабластина и ми-томицина С (42 больных). Использовали 5 различных штаммов БЦЖ. Полная регрессия опухоли отмечена у 68,1% больных в группе БЦЖ и у 51,5% в группе ВПХТ. В отдаленные сроки (среднее время наблюдения 3,6 года) безрецидивное течение заболевания отмечалось у 46,7% в группе БЦЖ и у

26,2% в группе ВПХТ. Долговременное преимущество БЦЖ было меньше при сравнении с группой митомицина С, однако если применялась поддерживающая БЦЖ-терапия, то это различие становилось достоверным (p=0,04). В группе БЦЖ отмечено уменьшение риска прогрессии на 26%. Авторы заключили, что при лечении CIS препаратом выбора является БЦЖ .

При папиллярных образованиях ВПХТ назначают преимуществено как адъювантное лечение после ТУР мочевого пузыря. В 1992 г.

D.L. Lamm проанализировал опубликованные данные об эффективности адъювантного применения тиофосфамида, доксорубицина и митоми-цина С при поверхностном РМП. Оказалось, что применение после ТУР внутрипузырной химиотерапии приводит к снижению частоты рецидивов в среднем на 15-18%. Адъювантная ВПХТ не влияла на частоту прогрессии поверхностного РМП. Существенных различий в эффективности того или иного препарата не отмечено.

Более поздние рандомизированные исследования, охватывающие значительное количество больных, также подтвердили положительное влияние адъювантной ВПХТ на снижение частоты рецидивов поверхностного РМП, не выявили достоверных различий в частоте прогрессии опухоли и не отметили различий в отдаленных результатах лечения между больными, получавшими профилактическое лечение, и подвергнутыми только ТУР .

Преимущество в отношении частоты рецидивов в группе больных, получающих адъювантную ВПХТ, уменьшается с увеличением времени наблюдения. Проведенное EORTC и MRC совместное контролируемое исследование, посвященное профилактической химиотерапии при поверхностном РМП, охватывающее около 2500 больных, показало уменьшение частоты рецидивов за 5-летний период лишь на 7% .

Подходы к выбору химиопрепарата и режима ВПХТ, целесообразность и вид поддерживающего лечения определяются врачом в зависимости от его опыта; часто эти решения субъективны. Тем не менее существует ряд положений, подтвердивших свое значение и рекомендуемых для широкого применения.

В ряде исследований продемонстрирована высокая эффективность однократной инстилляции химиопрепарата в МП в течение ближайшего времени после ТУР. Так, D.A. Tolley и соавт. изучили частоту рецидивов РМП в 3 группах больных: в

1-й группе применялась однократная внутрипу-зырная инстилляция 40 мг митомицина в течение 24 ч после ТУР; во 2-й группе введение митомици-на после ТУР дополнялось ежеквартальными про-

филактическими инстилляциями в течение 1 года; в 3-й группе адъювантная химиотерапия не проводилась. В результате риск рецидива в 1-й группе уменьшился на 34% (р=0,01), а во 2-й - на 50% (р=0,001) по сравнению с больными, не получавшими ВПХТ.

Е. Бокопа и соавт. опубликовали данные рандомизированного исследования по однократному применению 30 мг митомицина С в течение 6 ч после ТУР у больных с низким риском рецидива. Оценены 57 пациентов в группе митомицина С (1-я группа) и 64 в группе наблюдения (2-я группа). Ранний рецидив был отмечен в 15,8% случаев в 1-й группе и в 34,3% - во 2-й (р<0,05), Однако различия в частоте поздних рецидивов и общей частоте рецидивов были недостоверными: соответственно 33,3 и 40,3% в 1-й группе и 34,3 и 54,1% во

2-й. Только у 1 пациента в каждой группе зарегистрирована прогрессия. Побочные эффекты митомицина С были минимальными. Авторы заключили, что разовое введение митомицина С после ТУР увеличивает безрецидивный интервал и снижает частоту ранних рецидивов, но не влияет на частоту поздних и общее число рецидивов. Раннее введение химиопрепарата позволяет контролировать имплантацию опухолевых клеток.

В настоящее время Европейская урологическая ассоциация рекомендует однократную раннюю инстилляцию химиопрепарата всем больным поверхностным РМП после ТУР. Дополнительное лечение в группе низкого риска рецидива может не проводиться, в группе средней степени риска химиотерапию следует продолжить , а в группе высокого риска показана внутрипузырная БЦЖ-терапия.

Вопрос о продолжительности ВПХТ, необходимости поддерживающего лечения не решен. Так, опубликованы данные о более высокой эффективности 1-годичной профилактической ВПХТ эпиру-бицином по сравнению с 3-месячным курсом: частота рецидивов составила соответственно 13 и 31,5%

Имеются сообщения, в которых эффективность поддерживающего лечения не подтвердилась

Результаты применения стандартной ВПХТ в целом уступают результатам внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЖ. Однако из-за высокой токсичности внутрипузырная БЦЖ-терапия рекомендуется главным образом при высокозлокачественных опухолях, когда риск прогрессирования заболевания перевешивает риск развития осложнений. При опухолях низкого и промежуточного риска предпочтение отдается ВПХТ. Ведутся исследования, направленные на повышение эффе-

ктивности ВПХТ и приближение ее результатов к результатам БЦЖ-терапии. Одновременно изучаются возможности применения новых противоопухолевых препаратов.

Проведен ряд исследований по сочетанному применению химиопрепаратов и вакцины БЦЖ . E. Rintala и соавт. изучили эффективность ВПХТ митомицином С (1-я группа) и чередованием митомицина С и БЦЖ (2-я группа) в рандомизированном исследовании у 188 больных с быстрым рецидивом РМП Та и Т1 после ТУР. Лечение проводили в течение 2 лет. Рецидивы в течение периода инстилляций выявлены у 64 и 62% больных 1-й и 2-й групп соответственно. Среднее время до 1-го рецидива составило 12 мес в 1-й группе и 7 мес - во 2-й. В обеих группах достоверно снижалась частота рецидивов по сравнению с таковой у этих же больных до начала профилактического лечения (после выполнения только ТУР). Авторы не обнаружили различий в эффективности обоих методов лечения.

J.A. Witjes и соавт. после ТУР рандомизировали больных со средним и высоким риском рецидива на 2 группы: 90 больных 1-й группы получали 4 еженедельные инстилляции 40 мг митомицина С и затем 6 еженедельных инстилляций БЦЖ (Tice); 92 пациента 2-й группы получали 10 еженедельных инстилляций митомицина С по 40 мг. Частота бактериального и химического цистита была одинаковой в обеих группах. Аллергические реакции, включая кожную сыпь, были чаще в группе митомицина С (р=0,08). Системные реакции чаще встречались в 1-й группе (р=0,07). При среднем времени наблюдения 32 мес рецидивы возникли у 35 и 42 больных (р=0,36), а прогрессия - у 5 и 4 (р=0,70) 1-й и 2-й групп соответственно. Таким образом, различий в эффективности и токсичности между двумя группами не выявлено.

Оценены результаты лечения 304 больных CIS, которые получали терапию в 2 группах: 1-я группа - 6 еженедельных инстилляций 40 мг митомицина С с последующими разовыми ежемесячными введениями поочередно БЦЖ (120 мг) и митомицина С; 2-я группа - только внутрипузырная БЦЖ-терапия по 120 мг по той же схеме. Продолжительность лечения составила 1 год, среднее время наблюдения - 56 мес. Полная регрессия опухоли по окончании лечения наблюдалась в 78,9 и 77,9% случаев в 1-й и 2-й группах соответственно. Средний безрецидивный период составил 39,1 мес в 1-й группе, во второй - не достигнут (р=0,03). Пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 40,7 и 53,8% соответственно. Имелась тенденция к улучшению выживаемости без прогрессии во 2-й группе (р=0,07). Авторы сделали вывод, что применение монотерапии БЦЖ было бо-

лее эффективным, но чередующееся лечение обладало лучшей переносимостью .

Изучена эффективность адъювантной ВПХТ чередующимися введениями 150 мг вакцины БЦЖ и 50 мг эпирубицина (1-я группа) и только 150 мг БЦЖ (2-я группа) . Инстилляции проводили еженедельно в течение 6 нед, затем ежемесячно на протяжении 10 мес. Оценены 124 больных, среднее время наблюдения составило 30,4 мес. Различия в частоте рецидивов и прогрессии РМП между двумя группами не достигало уровня статистической значимости. Интервал до 1-го рецидива в 1-й группе был больше, чем во второй (р=0,05). Частота развития токсичности и осложнений была значительно ниже при чередующемся лечении (27,3%), чем при применении только БЦЖ (70,7%; р=0,001). Было сделано заключение, что последовательная терапия БЦЖ/эпирубицином сравнима с только БЦЖ по эффективности и превосходит ее в отношении токсичности.

Предпринимаются попытки применения ВПХТ на фоне назначения иммуномодуляторов. Так, профилактическая ВПХТ эпирубицином (8 еженедельных инстилляций 30 мг эпирубицина в 30 мл физиологического раствора в течение 12 нед после ТУР) в сочетании с оральным применением Lactobacillus Casey Preparation оказалась более эффективной, чем только применение эпи-рубицина по той же схеме: при среднем сроке наблюдения 24,5 мес 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 71,1 и 58,4% соответственно. Проявления токсичности ВПХТ в обеих группах не различались .

Ранее были опубликованы результаты нескольких исследований сочетанного применения химиопрепарата и интерферона-а. U. Ungelmann и соавт. в рандомизированном исследовании в 3 группах больных изучили эффективность адъювантного внутрипузырного применения митоми-цина С, интерферона-а и сочетания этих препаратов. Рецидивы заболевания развились в 21,7, 18,2 и 0% случаев соответственно. Авторы пришли к заключению, что комбинация митомицина С и интерферона более эффективна, чем каждый препарат в отдельности.

Проводится изучение сочетанного применения нескольких химиопрепаратов, а также более высоких разовых и суммарных доз химиопрепаратов.

Эффективность последовательного применения митомицина С и доксорубицина была изучена H. Sekine и соавт. у 43 пациентов, страдающих CIS. Полная регрессия опухоли была достигнула у 32 (74%) больных. У 13 (41%) пациентов с полной регрессией в дальнейшем развился рецидив заболевания. Из 11 больных, не ответивших на лечение, у 2 пол-

ная регрессия была получена после повторного такого же курса. 3- и 5-летняя безрецидивная выживаемость больных с полной регрессией составила 63 и 57% соответственно. У 8 пациентов отмечалась прогрессия заболевания. Химический цистит был у большинства больных, из них у 18 - выраженный, требовавший лечения.

Опубликованы результаты применения высокой дозы эпирубицина в адъювантном лечении РМП ТЮ2 . Эпирубицин вводили по 80 мг 1 раз в неделю в течение 4 нед и затем 1 раз в месяц в течение 11 мес. Среднее время наблюдения 38 мес. Рецидивы заболевания выявлены у 52 (43,3%) больных, среднее время до рецидива 44 мес.

В другом исследовании, где авторы применяли низкие разовые дозы эпирубицина (30 мг), показано, что интенсификация лечения и тем самым увеличение суммарной дозы химиопрепарата до 360 мг за 10-12 нед (по сравнению со 180 мг за 6-12 нед) также приводит к увеличению безрецидивной выживаемости .

Интересными представляются исследования, нацеленные на повышение эффективности ВПХТ при помощи увеличения концентрации химиопрепарата в МП. Так, М. Kuroda и соавт. в мультицентровом исследовании, включавшем 622 пациента с РМП Та-Т1, G1-G2, изучили эффективность ВПХТ эпирубицином. Больные рандомизировались в 3 группы. Разовая доза эпирубицина в 1, 2 и 3-й группах составляла соответственно 20, 30 и 40 мг. Каждый раз препарат растворяли в одном и том же количестве физиологического раствора - 40 мл. Больным 1-й группы проведено 17 инстилляций в течение года, 2-й - 12 инстилляций в течение 7 мес,

3-й - 9 инстилляций в течение 4 мес. График первых 9 инстилляций был одинаков во всех 3 группах. Суммарно больные получили 340, 360 и 360 мг эпируби-цина соответственно. Время, за которое развился рецидив заболевания у 50% больных, составило 688, 1007 и 1186 дней соответственно. Таким образом, авторы показали, что наибольший противоопухолевый эффект получен при применении большей концентрации эпирубицина, несмотря на более короткий профилактический курс. Побочные реакции в виде поллакиурии и болезненного мочеиспускания также достоверно чаще развивались при повышении концентрации химиопрепарата. Не было статистически достоверных различий в частоте развития дизурии, гематурии и контрактированного МП.

Попытка улучшения результатов ВПХТ за счет повышения концентрации препарата предпринята в другом мультицентровом исследовании . Больные получали адъювантную химиотерапию митомицином С в 2 группах. Больных основной группы инструктировали воздерживаться от питья

за 8 ч до введения митомицина С и во время удержания препарата (2 ч); они получали внутрь 1,3 г бикарбоната натрия накануне ночью, утром в день ВПХТ и за 30 мин до инстилляции. Непосредственно перед инстилляцией катетером эвакуировали всю мочу под ультразвуковым контролем (оставалось менее 10 мл) и внутрипузырно вводили по катетеру самотеком 40 мг митомицина С в 20 мл стерильной воды. Больные контрольной группы не получали инструкций и бикарбоната натрия, у них не добивались полного опорожнения МП и им вводили 20 мг митомицина С в 20 мл стерильной воды. Адъювантную ВПХТ начинали в течение 28 дней после ТУР. В протокол включены 230 больных, оценены по окончании лечения 201: 99 пациентов в контрольной группе и 102 - в основной. Безреци-дивное течение у закончивших лечение больных в основной и контрольной группах в течение 5 лет зафиксировано в 41,0 и 24,6% случаев, а время до рецидива составило 29,1 и 11,8 мес соответственно (р=0,005). Гематологической токсичности не отмечалось. Дизурия чаще встречалась в основной группе (33,3%), чем в стандартной (17,9%). Дизурия III степени была у 4 пациентов в основной группе и ни у одного в контрольной. По одному больному в каждой группе прекратили лечение из-за дизурии.

Ряд авторов видят возможность оптимизации ВПХТ в комбинации ее с локальной гипертермией. Предполагается, что под воздействием гипертермии повышается проницаемость клеточной мембраны для лекарственных препаратов, усиливается реакция препарата с ДНК, а процессы репарации ДНК угнетаются.

Опубликованы предварительные результаты мультицентрового Европейского исследования по комбинированному применению ВПХТ и локальной гипертермии . В исследование включены 115 больных РМП Та-Т1, относящиеся к группам высокого и промежуточного риска, из которых 41 пациент был резистентен к БЦЖ-терапии. Всем произведена ТУР, опухоли удалены. Лечение заключалось в инстилляции в МП 20 мг митомицина С в 50 мл физиологического раствора. Для поддержания постоянной концентрации препарата через 30 мин раствор митомицина С, разбавленный мочой, заменяли на новый. Химиотерапия проводилась на фоне локальной гипертермии 41-44°С. Продолжительность сеанса 60 мин. Проводили 6-8 еженедельных, а затем 4-6 ежемесячных сеансов. Оценены 90 больных, среднее время наблюдения 18 мес. Риск рецидива в течение 1 года - 14,3%, по окончании

2 лет наблюдения - 24,6%. Для больных с рецидивами после БЦЖ-терапии риск рецидива составил 23,1 и 41,2% через 1 и 2 года соответственно. Побочное действие отмечалось у 65 пациентов и заключалось в

термическом изменении задней стенки МП. Как правило, эти повреждения не сопровождались симптомами и проходили самостоятельно. Тканевая реакция на гипертермию наблюдалась у 24% больных. Во время лечения больные отмечали умеренно выраженную дизурию, императивные позывы. Системных реакций не было, так как несмотря на увеличение абсорбции митомицина С в условиях локальной гипертермии концентрация в плазме при используемых дозах химиопрепарата значительно ниже токсической .

Относительно низкая эффективность ВПХТ при РМП в значительной степени обусловлена устойчивостью опухолевых клеток к лекарственным препаратам. Некоторые клетки обладают первичной резистентностью, некоторые приобретают ее в процессе химиотерапии. Существует несколько механизмов, обусловливающих множественную лекарственную устойчивость. Что касается антрациклинов, то механизм резистентности к ним заключается в активном выбросе препарата из клетки специальными гликопротеинами (р-GP), расположенными в ядерной и цитоплазматической мембранах и выполняющими роль помп. В 1990-х годах было установлено, что верапамил ингибирует действие р-GP, препятствует выбросу антрациклинов из клетки и тем самым усиливает цитотоксическое действие химиопрепаратов. Кроме того, имеются данные, что рН среды, в которой находится химиопрепарат, влияет на его эффективность .

N.M. Harris и соавт. провели исследование по определению цитотоксической активности эпирубицина в зависимости от рН среды и присутствия верапамила. Работа проводилась in vitro на линии клеток РМП, чувствительных и резистентных к химиопрепаратам. Исследование показало, что на изменение реакции среды в щелочную сторону (до рН 8,0) более выраженно отвечают (повышением внутриядерной концентрации эпиру-бицина) клетки, чувствительные к химиопрепарату, чем резистентные. Добавление верапамила возвращало резистентным клеткам чувствительность к эпирубицину. Особенно это проявлялось при повышении рН с 6,0 до 8,0.

Метод ионофореза - перемещения заряженных частиц в электрическом поле - давно применяется в медицине. В 1990-х годах было показано в исследовании in vitm, что проникновение митомицина С в стенку МП в электрическом поле в 4-7 раз больше, чем при пасссивной диффузии . В дальнейшем разработанный метод EMDA (electromotive drug administration) был применен в клинике, в том числе и для лечения поверхностного РМП. Адъювантное использование метода с применением митомицина С позволило добиться безрецидивного течения за-

болевания у 56,6% больных при среднем сроке наблюдения 14,1 мес . Частота побочных эффектов (боль над лоном, дизурия) была умеренной. В дальнейшем было показано, что в группе больных высокого риска метод EMDA с применением митомицина С не уступает по эффективности БЦЖ-терапии и превосходит почти в 2 раза стандартную ВПХТ ми-томицином С .

Недавно были опубликованы результаты применения электрофореза доксорубицина при поверхностном РМП Та-Т1 G1-G2 . Основную группу составили 17 больных с маркерной или неудаленной опухолью. В контрольной группе (17 пациентов) применялась обычная ВПХТ доксорубицином. Полная регрессия опухоли достигнута у 64,7% больных в основной группе и у 35,5% - в контрольной. Частота осложнений не различалась. У 4 больных основной и 5 контрольной группы лечение было прервано из-за развившихся осложнений (химический цистит

8, ожог дна мочевого пузыря - 1).

Большое количество исследований посвящено применению химиопрепаратов, не использовавшихся ранее для внутрипузырного введения. Одним из них является гемцитабин, уже хорошо зарекомендовавший себя в системной химиотерапии. При метастатическом и инвазивном РМП комбинация гем-цитабин + цисплатин является стандартной.

В ряде исследований I фазы была изучена переносимость гемцитабина в дозах 500-2000 мг. Препарат растворяли в 50-100 мл физиологического раствора; экспозиция в мочевом пузыре составляла 60-120 мин. Концентрация гемцитабина в плазме была неопределяемой или низкой с пиком между 30-й и 60-й минутами. Уровень метаболита дифлюо-родеоксиуридина достигал максимального уровня

5 мкМ, что указывало на очень низкий пассаж препарата в системную циркуляцию . Местная токсичность была незначительной, проявлялась ургент-ным мочеиспусканием, дизурией I степени и не требовала специального лечения. Дизурия II степени наблюдалась редко. Описано язвенное поражение слизистой мочевого пузыря у 1 больного . Системные побочные эффекты наблюдались редко. Описаны головная боль, утомляемость, тяжесть в ногах, головокружение и лихорадка менее 38°С в течение первых инстилляций. Гематологическая токсичность наблюдалась редко и, как правило, не превышала I степени. Отмечена печеночная токсичность в виде повышения активности АСТ и АЛТ

В клинических исследованиях II фазы отмечена высокая эффективность гемцитабина. Так, Р. Gontero и соавт. , изучавшие эффективность гемцитабина на маркерных опухолях у больных рецидивным РМП промежуточного риска, отметили полную регрессию опухоли у 22 (56%) из 39 пациен-

тов. У не ответивших на лечение 17 больных прогрессии заболевания не отмечалось.

Описаны результаты многоцентрового исследования, охватывающего 116 пациентов РМП промежуточного и высокого риска Та-Т1 или CIS . Выполняли ТУР и адъювантно вводили гемцита-бин (2000 мг в 50 мл физиологического раствора) на 1 ч 1 раз в неделю в течение 6 нед. Через 1 год после лечения у 29 (25,43%) больных отмечен рецидив заболевания (у 7 из них с прогрессией) в среднем через 7 мес после ТУР. Рецидивы развивались чаще у ранее леченных больных (р=0,0408) и при Т1 чаще, чем при Та (р=0,0018). В группе промежуточного риска рецидивы были у 25,92% больных (2 с прогрессией), а в группе высокого риска - у 77,14% (5 с прогрессией), однако различий в выживаемости этих больных не было. У БЦЖ-рефра-ктерных больных частота рецидивов составила 32,5%, в то время как у пациентов, не получавших ранее БЦЖ-терапию, - 21% (р=0,4863).

В другом исследовании изучали эффективность ВПХТ гемцитабином на маркерных опухолях у 42 больных . Лечение начинали через 7-15 дней после ТУР. Препарат (2000 мг) вводили 1 раз в неделю в течение 8 нед. Полной регрессии удалось добиться у 28 (66,6%) больных, 14 (33,3%) пациентов не ответили на лечение. Побочные эффекты (гематурия, дизурия) наблюдались у 6 больных.

И.В. Серегин и соавт. применяли гемцитабин у 14 больных РМП, резистентных к БЦЖ-терапии . Препарат назначали через 2-3 нед после ТУР всех видимых опухолей по 1000 мг в 100 мл физиологического раствора с экспозицией 2 ч. Инстилляции производили 2 раза в неделю в течение

3 нед. После недельного перерыва подобный курс повторяли. Безрецидивное течение заболевания отмечено у 10 (71,5%) пациентов, средняя продолжительность безрецидивного периода - 11,3 мес. Рецидив развился у 4 больных, прогрессирования заболевания не наблюдалось.

Таким образом, гемцитабин показал себя эффективным препаратом при внутрипузырном применении у больных поверхностным РМП. Интересно, что при определении in vitro чувствительности новообразований МП к химиопрепаратам, применяющимся для ВПХТ, наибольшая обнаружена к гемцитабину, в то время как доксорубицин и мито-мицин С были эффективны только в 40% случаев . Возможно, гемцитабин может быть препаратом выбора для ВПХТ второй линии, в частности, у больных с рецидивами после БЦЖ-терапии, не подходящих для цистэктомии. Необходимо продолжить исследования по III фазе для накопления данных.

ному применению доцетаксела . В протокол были включены больные РМП Та, Т1 и CIS с рецидивами после проведенной ранее внутрипузырной терапии. Проводили 6 еженедельных инстилляций доце-таксела, начиная с 5 мг, с повышением доз до достижения максимально переносимой. Эффективность оценивали с помощью цистоскопии с биопсией, цитологического исследования мочи и КТ. Закончили лечение 14 (78%) из 18 больных. Ни у одного пациента не отмечали абсорбции доцетаксела, ни одного случая токсичности III-IV степени не было. У 9 (64%) больных отмечалась токсичность I-II степени, наиболее частой была дизурия. У 8 (57%) пациентов признаки болезни по окончании лечения отсутствовали. При среднем сроке наблюдения 5,6 мес ни у одного больного, достигшего полной регрессии, не развился рецидив.

Таким образом, доцетаксел продемонстрировал минимальную токсичность и отсутствие системной абсорбции. Необходимы клинические исследования II фазы.

Маркерной, были резецированы. Проводили

6 еженедельных инстилляций EOquin (apaz-iquone, EO9). Эффект оценивали через 2-4 нед после последней инстилляции. Один больной прервал лечение из-за побочных эффектов. Гистологически доказанный полный эффект наблюдали у 30 (65%) пациентов. Прогрессии до инвазивного РМП не отмечено. Местная токсичность была сравнима с таковой митомицина С и эпирубицина, но наблюдалась реже и была менее выраженной, чем токсичность БЦЖ.

Таким образом, ВПХТ широко применяется при лечении больных поверхностным РМП. Она в целом уступает эффективности внутрипузырной БЦЖ-терапии. Проводятся многочисленные поисковые исследования с целью улучшения результатов ВПХТ. Комбинация химиопрепаратов с БЦЖ и другими иммуномодуляторами, сочетанное применение нескольких химиопрепаратов и создание условий для усиления их воздействия на опухоль (повышение концентрации, изменение рН среды и др.), дополнительное применение некоторых физических факторов (гипертермия, электрофорез) позволяют повысить эффективность ВПХТ и приблизить ее к эффективности БЦЖ при меньшем числе побочных эффектов. Дальнейшие перспективы связаны с разработкой и изучением новых лекарственных препаратов (уже зарекомендовавшие себя гемцита-бин, доцетаксел, EOquin™ и др.), преодолением лекарственной устойчивости.

Литература

1. Kaasinen E., Wijkstro m H., Malmstro m P.-U. et al. Alternating Mitomycin C and BCG instillations versus BCG alone in treatment of carcinoma in situ of the urinary bladder: a nordic study. Eur Urol 2003; 43: 637-45.

2. Herr H. The value of second transurethral resection in evaluating patients with bladder tumors. Urology 1999; 162: 74-6.

3. Klan R., Loy V., Huland H. Residual tumor discovered in routine second transurethral resection in patients with stage T1 transitional cell carcinoma of the bladder. Urology 1991; 146: 316-8.

4. Oosterlinck W., Lobel B., Jakse G. et al. Guidelines on bladder cancer. Eur Urol 2002; 41(2): 105-12.

5. Матвеев Б.П. Химиотерапия поверхностного рака мочевого пузыря. В кн. Клиническая онкоурология. Под ред. проф. Б.П.Матвеева. М., 2003; с. 260-70.

6. Sylvester R., Van der Meijden A., Witjes J.A., Kurth K. Bacillus Calmette-Guerin versus chemotherapy in the intravesical treatment of carcinoma in situ: a metaanalysis of the published results of randomized clinical trials. Eur Urol Suppl 2005; 4(3): 219.

7. Lamm D.L. Diagnosis and treatment of bladder cancer. Anti-Cancer Drugs 1992; 3(1): 39-47.

8. Kurth K., Tunn U., Ay R. et al. Adjuvant chemotherapy for superficial transitional cell bladder carcinoma: long-term results of a European organization for research and treatment of cancer randomized trial comparing doxorubicin, ethoglucid and transurethral resection alone. J Urol 1997; 158(2): 378-84.

9. Pawinski A., Bouffioux C., Sylvester R. et al. Meta-analysis of EORTC/MRC random mixed clinical trials for prophylactic treatment of Ta, T1 bladder cancer. J Urol 1996; 155: 492A.

10. Tolley D.A., Parmar M.K.B., Grigor K.M., Lallemand G. and the Medical research council superficial bladder cancer working party. Effect of intravesical mitomycin C on recurrence of newly diagnosed superficial bladder cancer: a further report with 7 years of followup. J Urol 1996; 155(4): 1233-8.

11. Solsona Е., Iborra I., Ricos J.Y et al. Effectiveness of a single immediate Mitomycin C instillation in patients with low risk superficial bladder cancer: short and long term followup. J Urol 1999; 161(4): 1120-3.

12. European Association of Urology. Guidelines. 2006; р. 1-17.

13. Koga H., Kuroiwa K., Yamagushi A. et al. A randomized controlled trial of short-term versus long-term prophylactic intravesical instillation chemotherapy for recurrence after transurethral resection of Ta/T1 transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol 2004; 171(1): 153-7.

14. Sekine H., Fukui I., Yamada T et al. Intravesical Mitomycin C and Doxorubicin sequential therapy for carcinoma in situ of the bladder: a longer followup result. J Urol 1994; 151(1): 27-30.

15. Юрченко А.Н., Сафиуллин К.Н., Карякин О.Б. Лечение поверхностного рака мочевого пузыря у больных с неблагоприятным прогнозом. Онкоурология 2005; (2): 46-50.

16. Ali-El-Dein B., Nabeen A., Ismail E-H., Ghoneim M. Sequential bacillus Calmette-Guerin and epirubicin versus bacillus Calmette-Guerin alone for superficial bladder tumors: a randomized prospective study. J Urol 1999;

17. Rintala E., Jauhiainen K., Kaasinen E. et al. Alternating Mitomycin C and Bacillus Calmette-Guerin instillation prophylaxis for recurrent papillary (stages Ta to T1) superficial bladder cancer.

J Urol 1996; 156(1): 56-60.

18. Wijkstro m H., Kaasinen E., Malmstro m P.-U. et al. A Nordic study comparing intravesical instillations of alternating Mitomycin C and BCG with BCG alone in carcinoma in situ of the urinary bladder. J Urol 1999; 161(4): 286.

19. Witjes J.A., Caris C.TM., Mungan N.A. et al. Results of a randomized phase III trial of sequential intravesical therapy with Mitomycin C and Bacillus Calmette-Guerin versus Mitomycin C alone in patients with superficial bladder cancer. J Urol 1998; 160(5): 1668-72.

20. Koga H., Hasui Y, Fujimoto N. et al. A randomized controlled trial of prophylactic intravesical instillation chemotherapy in combination with the oral administration of a Lactobacillus Casei preparation versus intravesical instillation chemotherapy alone for recurrence after a transurethral resection of superficial bladder cancer. J Urol 2005; 173(4): 249.

21. Ungelmann U., Knopf H.J., Graff J. et al. Interferon-a2b instillation prophylaxis in superficial bladder cancer - a prospective, controlled three-armed trial. Anti-Cancer Drugs 1992; 3 (Suppl 1): 33-7.

22. Torelli F, Catanzaro F (Desio), Conti G. et al. High-dose Epirubicin in prophylactic treatment of T1G2 superficial bladder tumors. Eur Urol 2001; 39 (1 Suppl 2): 11-4.

23. Mitsumori K., Tsuchiya N., Habuchi T. et al. Early and large-dose intravesical instillation of epirubicin to prevent superficial bladder carcinoma recurrence after transurethral resection. BJU Int 2004; 94: 317-21.

24. Kuroda M., Niijima T, Kotake T et al. Effect of prophylactic treatment with intravesical Epirubicin on recurrence of superficial bladder cancer - the 6th trial of the Japanese Urological Cancer Research Group (JUCRC): a randomized trial of intravesical Epirubicin at dose of 20 mg/40 ml, 30 mg/40 ml, 40 mg/40ml. Eur Urol 2004; 45: 600-5.

25. Au J L.-S., Badalament R.A., Wientjes G. et al. Methods to improve efficacy of intravesical Mitomycin C: results of a randomized phase III trial. J Natl Cancer Inst 2001; 93(8): 597-604.

26. Van der Heijden A.G., Kiemeney L.A., Gofrit O.N. et al. Preliminary European results of local Microwave Hyperthermia and chemotherapy treatment in intermediate or high risk superficial transitional cell carcinoma of the bladder. Eur Urol 2004; 46(1): 65-72.

Химиотерапия при раке мочевого пузыря - один из наиболее распространенных способов воздействия на опухоль с целью приостановления ее роста, закрепления успешного результата операции и снижения риска рецидивов. Она применяется как дополнительная мера после операции в комплексе с лучевой терапией. Химиотерапия оказывает разрушающее воздействие на быстро делящиеся раковые клетки. Благодаря уровню израильской медицины, квалификации специалистов , с которыми сотрудничает наш центр , и применению современных препаратов возможно таргетное, точечное, воздействие на очаг заболевания без поражения здоровых тканей.

“Основная ее задача - снизить риски рецидива патологии. Без назначения местной химиотерапии эти показатели колеблются в районе 70%, с учетом применения методики снижаются до 20-30% ”, - отмечает медицинский консультант D.R.A Medical Элла Сушина.

Желаете получить бесплатную консультацию о процедуре внутрипузырной химиотерапии мочевого пузыря - отправьте нам заявку
или обратитесь по телефону +972-77-4450-480 или +8-800-707-6168 (для жителей России бесплатно).

Внутрипузырная химиотерапия при раке мочевого пузыря

Введение препаратов при химиотерапии рака мочевого пузыря проводится четырьмя способами: системным, внутриартериальным, эндолимфатическим и внутрипузырным. В отличие от первых трех, подразумевающих внутривенное поступление препаратов в лимфатическую систему, при внутрипузырной химиотерапии лекарство вводится непосредственно в больной орган. Такая методика имеет минимум побочных эффектов и переносится легче остальных видов химии.

Применяется точечная химиотерапия преимущественно при поверхностном раке мочевого пузыря на 0 и 1 стадиях опухоли без метастаз после трансуретальной резекции простаты и мочевого пузыря. В более поздних стадиях патологии наибольшую эффективность показывает системная химиотерапия.
Точечная (перфузионная) химиотерапия при раке мочевого пузыря применяется по двум схемам:

Однократно - непосредственно после оперативного вмешательства
Адъювантно - противоопухолевые препараты вводятся курсами на протяжении года

Читайте также:
Цель - рак. Таргетная терапия при лечении рака в Израиле
HIFU-терапия для лечения рака в Израиле - шаг навстречу будущему
Биотерапия при лечении рака в Израиле - эффективно и безопасно

Как проходит процедура внутрипузырной химиотерапии при раке мочевого пузыря?

Лекарство вводится напрямую в мочевой пузырь при помощи катетера, затем он удаляется, вещество остается в органе на два часа и выводится естественным путем при мочеиспускании. Таким образом цитостатик практически не попадает в кровь. В отдельных случаях катетер оставляют для удержания лекарства в полости мочевого пузыря. Количество повторений процедуры и ее длительность назначается исходя из индивидуальных показателей и может продлеваться на период до 12 месяцев.

Перед началом местной химиотерапии при раке мочевого пузыря врач предупреждает пациента об ограничении количества потребляемой жидкости и диуретиков, поскольку эти два фактора способствуют снижению концентрации препарата.
Подобная методика лечения рака в Израиле химиотерапией считается мягкой и наиболее безопасной, несмотря на то что все цитостатики и цитотоксины имеют ряд побочных эффектов. При внутрипузырной терапии токсичное влияние на здоровые органы и ткани минимально, однако возможны регулярные проявления цистита. В этом случае пациенту назначаются препараты, облегчающие состояние. В отличие от внутривенной химии, внутрипузырная исключает тошноту, рвоту, выпадение волос.

“В восстановительный период важно придерживаться предписаний врача в отношении количества потребляемой жидкости, питания и образа жизни, от этого напрямую зависит скорость выздоровления ”, - рекомендует наш медицинский консультант Элла.

Курс химиотерапии при раке мочевого пузыря часто дополняется «Синерго» - новейшей методикой гипертермии, или нагревания атипичных клеток при помощи микроволн. Процедура также проводится малоинвазивно при помощи катетера и компьютера, поддерживающего нужную температуру в клетках.

Цена на лечение рака мочевого пузыря с D.R.A Medical

Наш центр специализируется именно на лечении онкологических патологий разного уровня, диагностика рака и все процедуры проводятся на новейшем оборудовании ведущими специалистами страны. Протоколы химиотерапии составляются на основе всесторонне проведенной диагностики и индивидуально подобранных препаратов. Стоимость лечения рака в Израиле посредством точечной химиотерапии рассчитывается в зависимости от схемы терапии, стадии заболевания и общего состояния.