Catad_tema Сердечная недостаточность - статьи

Достижения медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности. Часть II

»» № 1 "2000

ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В.
Медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации, Москва

Стремление повысить эффективность медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности (ХСН) заставляет использовать другие лекарственные препараты в комбинации с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), диуретиками, сердечными гликозидами и бета-адреноблокаторами. В 80-е годы проводились рандомизированные исследования, чтобы оценить эффективность и безопасность у больных с ХСН лекарственных препаратов, относящихся к классам блокаторов альдостероновых рецепторов, антиаритмических препаратов, блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов, вазодилататоров и негликозидных инотропных препаратов.

Блокаторы альдостероновых рецепторов

Новый подход к лечению ХСН связан с использованием блокаторов альдостероновых (минералокортикоидных) рецепторов - спиронолактона и эплеренона, которые в прошлом рассматривались всего лишь в качестве представителей одной из подгрупп калийсберегающих диуретиков .

До недавнего времени блокатор альдостероновых рецепторов спиронолоктон (альдактон, верошпирон, спиронол) при ХСН применялся лишь в качестве калийсберегающего средства для коррекции гипокалиемии, вызываемой петлевыми и тиазидными диуретиками. В 90-е годы при лечении ХСН стали широко использоваться ингибиторы АПФ, которые способны эффективно предотвращать развитие гипокалиемии у больных, получающих петлевые и тиазидные диуретики. В результате этого у больных с ХСН гиперкалиемия теперь встречается гораздо чаще, чем гипокалиемия. И поэтому в подавляющем большинстве случаев у больных с ХСН, получающих ингибиторы АПФ, нет оснований опасаться развития гипокалиемии, а значит, и назначать калийсберегающие диуретики.

Для ХСН характерны повышенные концентрации альдостерона в плазме крови. По некоторым наблюдениям, при ХСН гиперальдостеронемия является прогностически неблагоприятным признаком.

Гиперальдостеронемия у больных с ХСН связана не только с повышенной секрецией альдостерона в результате гиперактивности ренин-ангиогензиновой системы (РАС), но и с уменьшением его инактивации в печени. В свою очередь, нарушение инактивации альдостерона может быть следствием как снижения печеночного кровотока, так и нарушения его захвата гепатоцитами. Известно, что нарушение деграции альдостерона в печени, само по себе может служить причиной 3-4-кратного повышения его плазменных концентраций за счет значительного удлинения периода полужизни альдостерона в плазме крови с 30-35 до 70-100 мин. Недавно обнаружено, что альдостерон играет важную роль в патогенезе ХСН. Альдостерон не только регулирует водно-электролитный гомеостаз, способствуя задержке натрия и усиливая выведение калия н магния почками. Длительный гиперальдостеронизм, как оказалось, вызывает структурные изменения в сердечно-сосудистой системе. В частности, гиперальдостеронизм способствует развитию гипертрофии кардиомиоцитов, пролиферации фибробластов и повышенному синтезу коллагена в сердце и стенке артерий. Предполагают что повышенные концентрации альдостерона в плазме крови являются одной из причин развития гипертрофии и диффузного интерстициального фиброза миокарда, а также утолщения средней оболочки артерий и периваскулярного фиброза у больных с ХСН.

Двойным механизмом гиперальдостеронемии у больных с ХСН объясняется, почему подавление чрезмерной активности РАС с помощью ингибиторов АПФ не приводит к нормализации плазменных концентраций альдостерона. Для ослабления нежелательных эффектов гиперальдостеронемии требуется применение специфических антагонистов альдостерона, среди которых наиболее известным является спиронолактон.

Спиронолактон является специфическим блокатором альдостероновых (минералокортикоидных) рецепторов, которые, помимо почечных канальцев и надпочечников, обнаружены в сердце и стенке артерий. Спиронолактон может также тормозить активность альдостеронсинтетазы и, таким образом, уменьшать синтез альдостерона. Кроме того, он тормозит активность 5альфа-редуктазы. В результате уменьшается образование альфа-изомера альдостерона, который обладает большей минералокортикоидной активностью, чем его бета-изомер.

Недавно в эксперименте было показано, что спиронолактон предотвращает ремоделирование сердечно-сосудистой системы, вызываемое альдостероном. При совместном назначении альдостерона и спиронолактона не развивается ни гипертрофия левого желудочка, ни миокардиофиброз .

Учитывая антагонизм спиронолактона в отношении неблагоприятных эффектов альдостерона у больных с ХСН, было предпринято рандомизированное плацебо-контролирумое исследование RALES Mortality Trial.

Целью этого исследования было оценить влияние низких доз спиронолактона на смертность больных с ХСН III-IV ФК и с фракцией выброса левого желудочка менее 35%, которые получали стандартную терапию, включавшую ингибиторы АПФ, петлевые диуретики и сердечные гликозиды. После рандомизации 822 больных дополнительно получали спиронолактон (25 мг/сут) и 841 больной - плацебo.

В августе 1998 г. исследование RALES Mortality Trial было досрочно приостановлено после того, как была обнаружена значительно более низкая смертность в группе больных, леченных спиронолактоном, по сравнению с контрольной группой. Смертность от всех причин в группе больных, леченных спиронолактоном, была на 27% ниже, чем среди больных, получавших плацебо (95%-й доверительный интервал от 14 до 37%; р=0,0001). Смертность от сердечных причин снизилась на 31%, общее число госпитализаций - примерно на 17%, а госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН - примерно на 36%. Общее число случаев смерти и госпитализаций при добавлении спиронолактона уменьшилось примерно на 22% (р<0,0002). Не было значительных различий между группами в средних уровнях калия или частоте выраженной гиперкалиемии. Лишь у 15% больных, леченных спиронолактоном, отмечались признаки гиперкалиемии, которые потребовали снижения дозы препарата. Единственным существенным побочным эффектом была гинекомастия, которая встречалась у 10% мужчин, получавших спиронолактон .

Таким образом, в исследовании RALES Mortality Trial было показано, что применение блокатора альдостероновых рецепторов спиронолактона позволяет значительно улучшить выживаемость больных с тяжелой ХСН.

Эплеренон является более селективным, чем спиронолактон, блокатором альдостероновых (минералокортикоидных) рецепторов, поэтому вероятность развития гинекомастии при его применении значительно ниже, чем при использовании спиронолактона.

Амиодарон и дофетилид

Если не считать бета-адреноблокаторов, то амиодарон, по существу, является единственным антиаритмическим препаратом, который может использоваться для длительной терапии нарушений желудочкового ритма, а значит, и для профилактики внезапной смерти у больных с ХСН. Перспективным представляется также применение дофетилида, нового антиаритмического препарата, относящегося к III классу по классификации Е. Vaughan Williams-B. Singh-D. Harrison.

В начале 90-х были выполнены два крупных плацебо-контролируемых исследования, в которых оценивалась эффективность и безопасность амиодарона у больных с ХСН.

В исследовании GESICA у больных с ХСН II-IV ФК смертность в группе больных, леченных амиодароном, была значительно ниже (на 28%), чем в контрольной группе (р=0,024). Отмечено недостоверное снижение, как случаев внезапной смерти (на 27%), так и случаев смерти от прогрессирующей сердечной недостаточности (на 23%). Особенно эффективным амиодарон оказался у женщин (снижение смертности на 48%) и у больных с нестойкой желудочковой тахикардией (снижение смертности на 34%) .

Несколько иные данные, касающиеся эффективности амиодарона у больных с ХСН были получены в плацебо-контролируемом равдомизированном исследовании CHF-STAT. В этом исследовании амиодарон не оказывал существенного влияния на прогноз жизни больных с ХСН II-IV ФК. Вместе с тем, отмечена зависимость эффективности длительной терапии амиодароном от этиологии ХСН. Так, наблюдалась отчетливая тенденция к улучшению выживаемости при лечении амиодароном больных с ХСН неишемической этиологии, которые составляли около 30% всех больных, включенных в исследование (р=0,07) .

По сводным данным пяти рандомизированных исследований, у больных с ХСН амиодарон достоверно снижает смертность - в среднем на 17% .

Причины несовпадения результатов исследований GESICA и CHF-STAT не вполне ясны. Возможно, это связано с различиями в составе больных, включенных в исследовании. Например, в исследовании GESICA преобладали (около 60%) больные с ХСН неишемической этиологии, у которых, по данным исследования CHF-STAT, амиодарон, по-видимому, увеличивает выживаемость. В исследовании GESICA амиодарон достоверно улучшал выживаемость лишь у женщин (снижение смертности на 48%), которые составляли около 20% всех больных. Гораздо менее эффективным он был у мужчин - снижение смертности в среднем на 26% (5%-доверительный интервал от -2 до +46%). Между тем, в исследовании CHF-STAT среди больных был всего 1% женщин.

Несмотря на разноречивость результатов исследований GESICA и CHF-STAT, ясно, что амиодарон в дозе до 300 мг/сут может улучшать отдаленный прогноз у больных с ХСН неишемической этиологии, т.е., в первую очередь, у больных дилатационной кардиомиопатией. Амиодарон, по-видимому, в особенности эффективен у женщин, а также у больных с исходной тахикардией (ЧСС>90 уд. в 1 мин) и эпизодами нестойкой желудочковой тахикардии по данным 24-часового мониторирования ЭКГ.

Таким образом, в настоящее время не следует широко использовать амиодарон для лечения бессимптомных и малосимптомных желуцочковых аритмий у больных с систолической дисфункцией левого желудочка с целью профилактики внезапной смерти .

В многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании DIAMOND у больных с постинфарктной систолической дисфункцией левого желудочка дофетилид недостоверно снижал смертность от всех причин и от сердечных причин - в среднем на 6% и 7%. При этом дофетилид снижал потребность в госпитализации больных в связи с сердечной недостаточностью, что объясняют способностью препарата предупреждать развитие пароксизмов мерцания предсердий .

Следовательно, наряду с бета-адреноблокаторами амиодарон и дофетилид могут использоваться для улучшения прогноза у больных с постинфарктной систолической дисфункцией левого желудочка и желудочковыми аритмиями.

Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов

Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов - новая группа лекарственных препаратов, применение которой считается перспективным при лечении ХСН.

Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов имеют важные преимущества перед ингибиторами АПФ: (1) они более эффективно, чем ингибиторы АПФ, подавляют активность РАС, так как действуют на более низком уровне - на уровне клеточных рецепторов; (2) их действие более избирательно, так как они подавляют активность лишь РАС, но не оказывают влияния на калликреин-кининовую и другие нейро-гуморальные системы, играющие роль в патогенезе ХСН; и (3) блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов гораздо лучше переносятся, чем ингибиторы АПФ .

Таким образом, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов обеспечивают более эффективный, более избирательный (селективный) и более специфический подход к торможению чрезмерной активности РАС по сравнению с ингибиторами АПФ, и, к тому же, отличаются превосходной переносимостью.

Первым блокатором АТ1-ангиотензиновых рецепторов, эффективным при приеме внутрь, является лозартан (козаар), который был синтезирован в 1988 г. В середине 90-х годов завершены клинические испытания других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов, таких, каквалзарган, золарзартан, ирбезартан, кандезартан, лозартан, тазозартан, телмизартан и эпрозартан.

Всего в двух длительных рандомизированных исследованиях изучались эффективность и безопасность блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов при длительном применении у больных с ХСН.

В многоцентровом исследование ELITE смертность в группе больных с ХСН II-IV ФК и с фракцией выброса левого желудочка не более 40%, леченных лозартаном, была примерно вдвое ниже (в среднем на 46%), чем в группе больных, получавших ингибитор АПФ каптоприл. Общее число случаев смерти и (или) госпитализации в связи с сердечной недостаточностью достоверно снизилось под влиянием лечения лозартаном, в среднем, на 32% .

Данные, полученные в ходе исследования ELITE, могут служить косвенным доказательством высокой эффективности, безопасности и превосходной переносимости лозартана у больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка. Тем не менее, результаты этих исследований не позволяют рекомендовать широкое использование любых блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов для лечения ХС вместо ингибиторов АПФ. Дело в том, что в рандомизированном контролируемом исследовании RESOLVD не удалось обнаружить каких-либо преимуществ другого блокатора АТ1-ангиотензиновых рецепторов (кандезартана) перед ингибитором АПФ эналаприлом у больных с систолической дисфункцией левого желудочка. Исследование RESOLVD было досрочно прекращено после того, как была обнаружена более высокая смертность в группах больных, получавших кандезартан (6,1%) и комбинацию кандезартана и эналаприла (8,7%), по сравнению с больными, леченными эналаприлом (3,7%) . Не столь обнадеживающими оказались результаты исследования ELITE-II, в котором сравнивались эффекты длительной терапии лозартаном и каптоприлом на выживаемость больных с ХСН. В исследовании ELITE-II (в отличие от исследования ELITE-I) общее число случаев смерти и госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН в группе больных, леченных лозартаном, было недостоверно меньше, чем в группе получавших каптоприл (на 6%; р=0,21)

Таким образом, в настоящее время нет бесспорных доказательств благоприятного влияния блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов на смертность и (или) потребность в госпитализации (по сравнению с ингибиторами АПФ) больных с ХСН. Поэтому блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов рекомендуется использовать для лечения ХСН лишь в тех немногих случаях, когда ингибиторы АПФ не могут использоваться из-за развития ангионевротического отека или мучительного кашля.

Антагонисты кальция

Антагонисты кальция как мощные артериальные вазодилататоры могут быть полезными для уменьшения посленагрузки на левый желудочек у больных с ХСН. С сожалению, все антагонисты кальция обладают отрицательным инотропным действием, которое наиболее выражено у таких кардиоселективных препаратов, как верапамил и дилгиазем. По этой причине верапамил и дилгиазем не подходят для длительной терапии больных с систолической дисфункцией левого желудочка.

Теоретически при ХСН наиболее безопасны вазоселективные антагонисты кальция L-типа из группы производных дигидропиридина, а также антагониста кальция Т-типа мибефрадила. Надежды на то, что при лечении ХСН окажется полезным нифедипин, не оправдались. Добавление нифедипина к стандартной терапии ХСН увеличивало вероятность декомпенсации. Более перспективным оказалось применение при лечении больных с ХСН дигидропиридиновых антагонистов кальция с более высокой вазоселективностью, чем у нифедипина, - амлодипина и фелодипина, а также мибефрадила.

Эффективность и безопасность амлодипина оценивались в многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании PRAISE, в котором участвовали 1153 больных с ХСН III-IV ФК и фракцией выброса левого желудочка менее 30% . Общая смертность была недостоверно ниже (в среднем на 16%) в группе больных, леченных амлодипином, чем в контрольной группе. При анализе эффективности амлодипина в зависимости от этиологии ХСН обнаружено, что у больных дилатационной кардиомиопатией добавление амлодипина приводит к снижению смертности, в среднем на 46% (95%-й доверительный интервал от 21 до 63%; р<0,001). Интересно, что терапия амлодипином сопровождалась значительным снижением риска внезапной смерти у больных с ХСН, обусловленной дилатационной кардиомиопатией (на 44%; р=0,05).

Длительные эффекты фелодипина у 450 больных с ХСН II-III ФК и фракцией выброса левого желудочка менее 45% изучались в многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании V-HeFT III. Не обнаружено существенного влияния фелодипина ни на смертность, ни на частоту госпитализаций, хотя он предотвращал ухудшение толерантности больных к физической нагрузке и качества жизни больных .

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании МАСН-I смертность в группе больных с ХСН II-IV ФК и фракцией выброса левого желудочка менее 35%, леченных антагонистом кальция Т-типа мибефрадилом, была на 12% выше, чем в контрольной группе, однако различия не достигали статистически значимой величины. Вместе с тем, отмечено достоверное увеличение смертности при назначении мибефрадила женщинам, больным с мерцанием предсердий и больным, получающим антиаритмические препараты, которые могут вызывать развитие желудочковой тахикардии типа "пируэт" (torsades de pointes) .

Таким образом, на сегодняшний день амлодипин - единственный антагонист кальция, о котором известно, что он может улучшать выживаемость у больных дилатационной кардиомиопатией с ХСН III-IV ФК, получающих "тройную" комбинированную терапию. Ни фелодипин, ни мибефрадил не улучшают выживаемости больных с ХСН.

Другие вазодилататоры

Наряду с ингибиторами АПФ, блокагорами АТ1-ангиотензиновых рецепторов и антагонистов кальция, другие лекарственные препараты с сосудорасширяющим действием пытаются использовать для уменьшения посленагрузки на левый желудочек у больных с ХСН.

В 1991 г. опубликованы результаты рандомизированного исследования V-HeFT (Vasodilator-Heart Failure Trial) II, в котором двойным слепым методом сравнивалась эффективность ингибитора АПФ эналаприла и комбинации гидралазина и изосорбида динитрата у 804 больных с ХСН, леченных дигоксином и диуретиками .

Наблюдение за больными продолжалось от 6 месяцев до 5,7 лет (в среднем 2,5 лет). За время наблюдения общая смертность была несколько ниже среди больных, леченных эналаприлом, по сравнению с больными, получавшими комбинацию гидралазина и изосорбида динитрата (32,8% против 38,2%; р=0,08).

Анализ эффективности эналаприла в различных подгруппах показал, что он достоверно улучшает выживаемость по сравнению с комбированной терапией у больных с ХСН I-II ФК, с нормальными размерами сердца (кардиоторакальный индекс меньше 0,50) и с высокими уровнями ренина и норадреналина в плазме крови. С другой стороны, комбинация гидралазина (до 300 мг/сут) и изосорбида динитрата (до 160 мг/сут) не уступала эналаприлу по эффективности у больных с ХСН III-IV ФК и с незначительной активацией симпатико-адреналовой или ренин-ангиотензиновой систем.

Данные исследования V-HeFT II о благоприятном влиянии комбинации гидралазина и изосорбида динитрата на выживаемость больных с ХСН совпадают с результатами плацебо-контролируемого исследования V-HeFT I (1986), в котором впервые показано, что в первые три года после начала терапии такая комбинация снижает смертность больных с ХСН, в среднем, на 36% (р<0,05).

Следовательно, у некоторых больных с ХСН комбинация гидралазина и изосорбида динитрата может использоваться в качестве альтернативы ингибиторам АПФ, особенно в тех случаях, когда ингибиторы АПФ противопоказаны или вызывают серьезные побочные эффекты.

Негликозидные инотропные препараты

Негликозидные инотропные препараты обладают более выраженным кардиотоническим действием, чем сердечные гликозиды, и потому одно время они считались более перспективными для улучшения нарушенной сократительной функции левого желудочка у больных с ХСН. К тому же, они могут уменьшать посленагрузку на левый желудочек, так как обладают сосудорасширяющим действием. Отсюда, кстати, другое название негликозидных инотропных препаратов - инодилататоры.

Негликозидные инотропные препараты, предназначенные для приема внутрь, разделяют на следующие группы, в зависимости от механизма действия:

1. Агонисты бета-адренергических рецепторов (ксамотерол, пирбутерол, преналтерол и др.);

2. Ингибиторы фосфодиэстеразы III (амринон, милринон, эноксимон и др.)

3. Агонисты DA-допаминергических рецеторов (ибопамин, фенолдопам и др.); и

4. Препараты со сложным или неизвестным механизмом положительного инотропного действия (веснаринон, левосимендан, пимобендан, флозеквинан, форсколин и др.).

В 80-90-е годы были выполнены несколько десятков рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, в которых у больных с ХСН III-IV ФК изучалась эффективность и безопасность длительной терапии негликозидными инотропными препаратами с различным механизмом действия. Во всех исследованиях смертность в группах больных, получавших эти препараты, была более высокой, чем в контрольных группах. Некоторые из исследований по этой причине были досрочно приостановлены.

Учитывая, что негликозидные инотропные препараты могут увеличивать смертность, они не подходят для длительной терапии больных с ХСН. В редакционной статье журнала "Lancet" J. Niebauer и A. Coats рекомендуют даже наложить мораторий на испытания негаикозидных инотропных препаратов у человека до тех пор, пока в экспериментальных исследованиях не будут получены убедительные доказательства способности этих препаратов удлинять продолжительность жизни. В настоящее время не рекомендуется применять негликозидные инотропные препараты в течение длительного времени даже при лечении больных с тяжелой ХСН. Лишь у больных с рефракторными симптомами ХСН допускается назначение негликозидных инотропных препаратов в форме непрерывный внутривенной инфузии в течение нескольких дней .

Таким образом, основываясь на результатах рандомизированных контролируемых исследований, рекомендуется использовать для длительной терапии больных с ХСН четыре группы лекарственных препаратов: ингибиторы АПФ, тиазидные или петлевые диуретики, сердечные гликозиды и бета-адреноблокаторы . Клиническая эффективность и безопасность этих препаратов сейчас не вызывает сомнений. Ингибиторы АПФ и бета-адреноблокаторы, наряду с симптоматическим улучшением, способны снижать потребность в госпитализации и улучшать выживаемость. Тиазидные или петлевые диуретики - единственная группа лекарственных препаратов, которая позволяет устранять задержку жидкости у больных с ХСН. Сердечные гликозиды не улучшают выживаемости, но снижают потребность в госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН и контролируют частоту желудочкового ритма при тахисистолической форме мерцания предсердий.

Другие группы лекарственных препаратов также могут быть полезными в определенных ситуациях, однако применяться они должны лишь в дополнение к "базисным" препаратам или же в тех случаях, когда какой-либо из "базисных" препаратов противопоказан или вызывает серьезные побочные эффекты.

ЛИТЕРАТУРА

1. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Лечение и профилактика хронической сердечной недостаточности. //Москва, 1997.
2. Weber К.Т., Brilla С.G. Pathological hypertrophy and cardiac interstitium: fibrosis and renin-angiotensin-aldosterone system. // Circulation, 1991; 83:1849-1865.
3. Weber К.Т., Brilla С.G., Camphell S.E. et al. Pathological hypertrophy with fibrosis: the structural basis for myocardial failure. //Blood Pressure, 1992, 1: 75-85.
4. Weber К.N., Villarreal D. Heart failure: A salt-sensitive disorder. // Columbia Missuri (USA), 1997.
5. Richardson M., Cockbum N., Cleland J.G.F. Update of recent clinical trials in heart failure and myocardial infarction. // Europ. J. Heart Failure, 1999; 1 (1): 109-115.
6. Packer M., Cohn J.N. (eds) Consensus recommendations for the management of chronic heart failure. //Amer. J. Cardiol., 1999; 83 (2A): IA-38A.
7. Doval H.C., Nul D.R., Doval H.C, Grancelli H.O. et al. Randomised trial of low-dose aittiodarone in severe congestive heart failure. // Lancet, 1994; 344 (8921): 493-498.
8. Singh S.N., Fletcher R.D., Fisher S.G. et al. Amiodarone in patients with congestive heart failure and asymptomatic ventricular arrhythmia. // New Engl. J. Med., 1995; 333 (2): 77-82.
9. Amiodarone Trials Meta-Analysis Investigators. Effect of prophylactic amiodarone on mortality after myocardial infarction and in congestive heart failure: Meta-analysis of individual data from 6500 patients in randomised trial. //Lancet, 1997; 350: 1417-1427.
10. Kober L. The DIAMOND Study Group. A clinical trial of dofetilide in patients with Acute Myocardial infarction and left ventricular dysfunction: the DIAMOND MI study. // Europ. Heart J., 1998; 19 (suppl.): 90 (abstract No P639).
11. Преображенский Д.B., Сидоренко Б.А., Иосава И.К., Сололева Ю.В. Физиология и фармакология ренин-ангиотензиновой системы. //Кардиология, 1997; 11:91-95.
12. Сидоренко Б. А., Преображенский Д. В. Лозартан - блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов: новое направление в лечении хронической сердечной недостаточности. //Кардиология, 1997; 11:84-87.
13. Pitt В., Segal R., Martinez F.A. et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE). // Lancet, 1997; 349 (9054): 747-452.
14. Willenheimer R., Dahlia B., Rydberg E., Erhardt L. AT1-receptor blockers in hypertension and heart failure: clinical experience and future directions. // Europ. Heart J., 1999, 20 (14): 997-1008.
15. Parker M., О"Connor Ch.M., Ghali J.K. et al. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. // New Engl. J. Med., 1996; 335 (15): 1107-1114.
16. Cohn J.N., Ziesche S., Smith R. et al. Effect of calcium antagonist felodipine as supplementary vasodilator therapy in patients with chronic heart failure treated with enalapril V-He-FT III. // Circulation, 1997; 96:856-863.
17. Cohn J.N., Johnson G, Ziesche S. et al A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. //New Engl. J. Med., 1991; 325: 303-310.
18. Niebauer J. Coats и A.J.S. Treating chronic heart failure: time to take stock. // Lancet, 1997; 349 (9057): 966-967.

В начале 90-х годов прошлого века были синтезированы ЛС, которые оказывают более селективное и более специфическое влияние на эффекты активации РАС. Это блокаторы АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов, которые действуют как антагонисты ангиотензина II в отношении АТ 1 -рецепторов, опосредующих основные сердечно-сосудистые и почечные эффекты активации РААС.

Известно, что при длительном применении ИАПФ (как, впрочем, и иных антигипертензивных ЛС) возникает эффект «ускользания», выражающийся в снижении его действия на нейрогормоны (восстановление синтеза альдостерона и ангиотензина), так как постепенно начинает активизироваться не АПФ–путь образования АТ II .

Другой путь снижения действия АТ II – селективная блокада рецепторов АТ I , что также стимулирует АТ 2 -рецепторы, при этом отсутствует действие на калликреин-кининовую систему, (потенцирование действия которой определяет часть положительных эффектов иАПФ. Таким образом, если иАПФ осуществляют неселективную блокаду негативного действия АТ II, то блокаторы рецепторов АТ II осуществляют селективную (полную) блокаду действия АТ II на АТ 1 – рецепторы.

В настоящее время наиболее хорошо изучены два типа рецепторов к АТ II , выполняющих разные функции АТ 1 и АТ 2 .

§ вазоконстрикция;

§ стимуляция синтеза и секреция альдостерона;

§ канальцевая реабсорбция Na + ;

§ снижение почечного кровотока;

§ пролиферация гладких мышечных клеток;

§ гипертрофия сердечной мышцы;

§ усиление высвобождение норадреналина;

§ стимуляция высвобождения вазопрессина;

§ торможение образования ренина;

§ стимуляция жажды.

§ вазодилатация;

§ натрийуретическое действие;

§ высвобождение NO и простациклина;

§ антипролиферативное действие;

§ стимуляция апоптоза;

§ дифференцировка и развитие эмбриональных тканей.

Рецепторы АТ 1 локализованы в сосудистой стенке, надпочечниках, печени. Через рецепторы АТ 1 реализуются нежелательные эффекты АТ II. Рецепторы АТ 2 также широко представлены в организме: ЦНС, эндотелий сосудов, надпочечники, органы репродукции.

Ингибиторы АПФ, блокируя образование АТ II, ингибируют эффекты стимуляции как рецепторов АТ 1 так и АТ 2 . При этом блокируются не только нежелательные, но и физиологические эффекты АТ II, опосредуемые через рецепторы АТ 2 , в частности, репарация, регенерация, антипролиферативное действие и дополнительная вазодилатация. Блокаторы рецепторов АТ II обладают селективностью действия только по отношению к рецепторам АТ 1 , тем самым блокируют вредные эффекты АТ II .

По химическому строению блокаторы рецепторов АТ II относятся к 4 группам:

§ бифениловые производные тетразола (лозартан, кандесартан, ирберсартан);

§ небифениловые тетразолы (телмисартан);

§ небифениловые нететразолы (эпросартан);

§ негетероциклические производные (валсартан).

Одни блокаторы рецепторов АТ II являются фармакологически активными (телмисартан, ирберсартан, эпросартан); другие представляют собой пролекарства (лозартан, кандесартан).

Фармакологически блокаторы рецепторов АТ 1 , различаются по схеме связывания с рецепторами и характером связи. Лозартан характеризуется самой невысокой силой связывания с рецепторами АТ 1 , его активный метаболит связывается в 10 раз сильнее лозартана. Сродство новых блокаторов рецепторов АТ I в 10 раз больше, что характеризуется более выраженным клиническим эффектом.

Антагонисты рецепторов АТ I блокируют эффекты АТII, опосредуемых через АТ I – рецепторы сосудов и надпочечников, так же, как спазм артериол, задержка натрия и воды, ремоделирование сосудистой стенки миокарда. Кроме того, данные ЛС взаимодействуют с пресинаптическими рецепторами норадренергических нейронов, что препятствуют высвобождению норадреналина в симпатическую щель, и тем самым предотвращает сосудосуживающий эффект симпатической нервной системы. В результате блокады рецепторов АТ I они вызывают системную вазодилатацию и снижение ОПС без увеличения частоты сердечных сокращений; натрийуретический и диуретический эффекты. Кроме того, блокаторы рецепторов АТ I оказывают антипролиферативное действие, прежде всего, в сердечно-сосудистой системе.

Механизм гипотензивного действия блокаторов рецепторов АТ I сложен и складывается из устранения вазоконстрикции, вызванной АТ II, снижения тонуса САС, натрийуретического действия. Почти все блокаторы рецепторов АТ II проявляют гипотензивный эффект при приеме 1 р/сутки и обеспечивают контроль АД на протяжении 24 часов.

Антипролиферативное действие блокаторов рецепторов АТ, обуславливает органопротективные эффекты: кардиопротективный – за счет реверсии гипертрофии миокарда и гиперплазии мускулатуры сосудистой стенки; улучшение эндотелиальной функции сосудов.

Эффекты, оказываемые на почки блокаторами рецепторов АТ, близки к таковым ингибиторов АПФ, но существуют некоторые отличия. Блокаторы рецепторов АТ I , в отличие от иАПФ, оказывают менее выраженное влияние на тонус выносящих артериол, увеличивают эффективный почечный кровоток и не изменяют существенно скорость клубочковой фильтрации. В результате наблюдается уменьшение внутриклубочкового давления и фильтрационной фракции и достигается ренопротективный эффект. Соблюдение диеты с низким содержанием поваренной соли потенцирует почечные и нейрогуморальные эффекты блокаторов АТ I .

У больных с АГ и ХПН блокаторы рецепторов АТ I поддерживают эффективный почечный кровоток и существенно не изменяют сниженную скорость клубочковой фильтрации. Ренопротективное действие блокаторов рецепторов АТ I проявляется также уменьшением микроальбуминурии у больных с АГ и диабетической нефропатией.

Лозартан выделяется среди АТ I блокаторов уникальной способностью увеличивать почечную экскрецию мочевой кислоты, подавляя транспорт уратов в проксимальных почечных канальцах, т.е. оказывает урикозурическое действие.

Наиболее важные отличия фармакодинамических эффектов блокаторов рецепторов АТ I от эффектов ИАПФ:

§ более полное блокирование неблагоприятных эффектов АТ II (тканевое действие);

§ усиление влияния АТ II на рецепторы АТ 2 , что дополняет вазодилатирующий и антипролиферативный эффекты;

§ более мягкое влияние на почечную гемодинамику;

§ отсутствие нежелательных эффектов, связанных с активацией кининовой системы.

Фармакокинетика

Фармакокинетика блокаторов рецепторов АТ I определяется липофильностью. Липофильность блокаторов рецепторов АТ I характеризует не только стабильную фармакокинетику, но и определяет степень тканевого распределения и влияния на тканевые РАПС. Лозартан является самым гидрофильным препаратом, телмисартан – наиболее липофильным.

Сравнительная фармакокинетика блокаторов рецепторов АТI представлена в таблице 14.

Таблица 14

Сравнительная фармакокинетика блокаторов рецепторов АТ I

Первые блокаторы АТI характеризуются низкой и вариабельной биодоступностью (10-35%); новые ЛС отличаются улучшенной стабильной биодоступностью (50-80%). После приема внутрь максимальная плазменная концентрация Т макс. достигается через 2 часа; при длительном регулярном применении стационарная концентрация устанавливается через 5-7 дней. Объем распределения блокаторов рецепторов АТ I различается в соответствии с их липофильностью: самый большой объем распределения имеет телмисартан, что характеризует быструю мембранную проницаемость и высокое тканевое распределение.

Все блокаторы рецепторов АТ I характеризуются большим Т ½ периодом полувыведения – от 9 до 24 часов. Их фармакодинамический Т ½ превышает фармакокинетический Т ½, так как на продолжительность действия влияют также характер и сила взаимодействия с рецепторами. Благодаря этим особенностям, кратность приема блокаторов рецепторов АТ I составляет 1 раз в сутки. У больных с тяжелой печеночной недостаточностью может наблюдаться увеличение биодоступности, максимальной концентрации лозартана, валсартана и телмисартана, а также снижение билиарной экскреции их. Поэтому они противопоказаны пациентам с билиарной обструкцией или тяжелой почечной недостаточностью.

У пациентов с легкой или средне-тяжелой почечной недостаточностью коррекция режима дозирования блокаторов рецепторов АТ I не требуется. У пожилых больных могут наблюдаться увеличение биодоступности, удвоение максимальной плазменной концентрации, увеличение Т ½. Дозы у пожилых не снижают, они подбираются индивидуально.

В основополагающем исследовании LIFE у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка гипотензивная терапия на основе лозартана в сравнении с терапией на основе атенолола, при одинаковой степени снижения артериального давления, снизила на 13% частоту комбинированной конечной точки, включавшей инсульт, инфаркт миокарда и смерть от сердечно-сосудистых причин. Основной вклад в этот результат в дело снижения частоты первого инсульта на 25% в группе лозартана в сравнении с группой атенолола.

В контролируемых исследованиях показано, что такие блокаторы АТ 1 , как валсартан, ирберсартан, кандесартан, лозартан, телмисартан и эпросартан вызывают значительную регрессию гипертрофии левого желудочка у больных АГ. По способности вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка блокаторы АТ 1 - рецепторов сравнимы с ингибиторами АПФ и антагонистами кальция длительного действия, а также превосходят бета-адреноблокаторы (атенолол).

Данные ряда завершенных исследований CALM, JDNT, RENAAL и ABCD-2V дают основание считать, что такие антагонисты АТ 1 – рецепторов, как ирберсартан, валсартан, кандесартан и лозартан могут служить альтернативой ингибиторам АПФ при лечении диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом типа II.

В настоящее время можно считать доказанным как связь между АГ и риском деменции, так и необходимость стойкого снижения АД до целевых значений для успешной профилактики. Как явные инсульты, так и повторные мелкие нарушения мозгового кровообращения без очевидной очаговой симптоматики являются ведущими причинами деменции сосудистого генеза. Метаанализ показал, что антагонисты АТ 1 – рецепторов на 24,4% превосходят другие классы антигипертензивных препаратов по профилактике первичного инсульта. Исследование MOSES продемонстрировало преимущество эпросартана в 25% перед антагонистом кальция, нитрендипином в отношении профилактики повторных инсультов. В этом же исследовании показан протективный эффект эпросартана в отношении деменции.

В то же время, имеется очевидная связь между наличием АГ и состоянием когнитивной функции у пациентов, не имеющих инсульта или ТИА в анамнезе, включая молодых лиц. Исследование OSCAR показало, что терапия эпросартаном (теветеном) у пациентов с артериальной гипертензией старше 50 лет в течение 6 месяцев приводит к улучшению когнитивной функции на фоне значительного снижения систолического АД.

Учитывая высокую антигипертензивную активность и хорошую переносимость этих ЛС, ВОЗ включила антагонисты АТ 1 – рецепторов в число ЛС первого ряда лечения больных с АГ.

Таким образом, учитывая уникальный спектр эффектов антагонистов АТ 1 – рецепторов и превосходную переносимость, а также патогенетически обоснованную необходимость фармакологической коррекции нарушений в ренин-ангиотензиновой системе, назначение антагонистов рецепторов ангиотензина II является залогом успешного лечения АГ у разных категорий больных, независимо от пола, возраста, расы, а также сопутствующих заболеваний и клинических состояний, таких как:

· сахарный диабет;

· метаболический синдром;

· болезни почек;

· микроальбуминурия;

· почечная недостаточность;

· инфаркт миокарда в анамнезе;

· фибрилляция пресердий (параксизмальная форма/профилактика);

· инсульт в анамнезе;

· систолическая дисфункция левого желудочка;

· обструктивные заболевания легких.

Побочные эффекты

Следует сказать, что отмечается очень низкая частота побочных эффектов от применения блокаторов рецепторов АТ 1 . блокаторы рецепторов АТ 1 не влияют на метаболизм кининов и поэтому значительно реже, чем

ИАПФ, вызывают кашель (1‑4,6%). Частота развития ангионевротического отека, появление сыпи не превышает 1%.

Эффект «первой дозы» (постуральная гипотония) не превышает 1%. ЛС не вызывают клинически значимой гиперкалиемии (менее 1,5%), не влияет на метаболизм липидов и углеводов. Синдром отмены у блокаторов рецепторов АТ 1 не отмечен.

Противопоказания:

§ гиперчувствительность к блокаторам рецепторов АТ 1 ;

§ артериальная гипотония;

§ гиперкалиемия;

§ дегидратация;

§ стеноз почечных артерий;

§ беременность и кормление грудью;

§ детский возраст.

Взаимодействия

С целью потенцирования гипотензивного эффекта выпускаются следующие комбинированные формы блокаторов АТ 1 – рецепторов и гидрохлортиазида:

§ Лозартан 50 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг (Гизаар ).

§ Ирберсартан 150/300 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг (Ко-Апровель ).

§ Эпросартан 600 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг (Теветен плюс ).

§ Телмисартан 80 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг (Микардис плюс ).

Атаканд плюс ).

§ Кандесартан 16 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг (Блопресс ).

§ Валсартан 80 мг + Гидрохлортиазид 12,5 мг (Ко-Диован ).

Кроме того, сочетание алкоголя и лозартана, валсартана, эпросартана приводит к усилению гипотензивного эффекта. НПВС, эстрогены, симпатомиметики ослабляют гипотензивный эффект блокаторов АТ 1 – рецепторов. Применение калийсберегающих диуретиков приводит к развитию гиперкалиемии. Совместное назначение валсартана, телмисартана и варфарина способствует уменьшению максимальной концентрации препаратов в крови и увеличению протромбинового времени.

Среди основных факторов развития ишемической болезни и инсультов как главных причин смертности в России - гипертоническая болезнь, которая характеризуется подъемами артериального давления выше 140/80 мм.рт.ст. Лечение артериальной гипертонии - длительный, чаще всего пожизненный процесс. В этой ситуации необходим грамотный подход к выбору гипотензивной терапии, характеризующейся значительной антигипертензивной эффективностью, положительным влиянием на органы, подвергающиеся пагубному влиянию повышенного давления, минимальными побочными эффектами и удобными способами применения. Согласно современным рекомендациям, одними из основных групп препаратов, использующихся в лечении артериальной гипертонии, являются блокаторы ангиотензиновых рецепторов 2 в качестве единственного препарата или в комбинациях с другими средствами.

Показать всё

Механизм действия и фармакологические эффекты

Блокаторы рецепторов ангиотензина II (сартаны) – это класс гипотензивных препаратов, механизм действия которых основан на торможении активности ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС) – главного гормонального регулятора артериального давления (АД) и объема крови в организме.

БРА ингибируют (затормаживают) ангиотензиновые рецепторы первого типа, посредством которых осуществляются негативные влияния ангиотензина II, а именно:

• повышение АД за счет сужения сосудов;
• увеличение обратного захвата ионов Na + в канальцах почек;
• усиление выработки альдостерона, адреналина и ренина – основных сосудосуживающих гормонов;
• стимулирование структурных изменений в стенке сосудов и сердечной мышце;
• активация активности симпатической (возбуждающей) нервной системы.

Чрезмерная активность рецепторов ангиотензина 2 приводит к появлению вредных, часто опасных для жизни изменений внутренних органов (табл. 1).

Активность рецепторов 1-го типа ангиотензина 2 в отношении внутренних органов:

БРА, избирательно действующие на 1-й тип рецепторов, снижают тонус сосудов, улучшают диастолическую функцию миокарда, стимулируют уменьшение гипертрофии сердечной мышцы, снижают секрецию гормонов альдостерона, норадреналина, эндотелина. БРА по своим свойствам похожи на активность другого класса гипотензивных препаратов – ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ): оба препарата значительно улучшают функцию почек. Рекомендован переход с блокаторов ангиотензина II на ингибиторы АПФ в случае, если первые вызывают кашель.



Метаболические эффекты и классификация

Блокаторы рецепторов ангиотензина, особенно Лозартан, обладают урикозурическим (способствующим выведению мочевой кислоты с мочой) эффектом. Подобное свойство дает дополнительные преимущества комбинированной терапии с тиазидными диуретиками. Большинство препаратов перечня БРА способны повышать инсулиновую чувствительность периферических тканей. Данный эффект обусловлен симпатолитическим действием, улучшением эндотелиальной функции и расширением периферических сосудов.

Также было доказано влияние БРА на особые рецепторы PPRAγ, что напрямую обеспечивает повышение чувствительности к инсулину на уровне клетки и стимулирует противовоспалительный ответ, уменьшает уровень триглицеридов и свободных жирных кислот. Современные исследования демонстрировали возможность предупреждения развития сахарного диабета 2 типа при приеме БРА.

Классификация БРА:



Клиническая фармакология

Все препараты высокоактивны в крови, имеют хорошую биодоступность и длительно действуют при приеме внутрь, поэтому их рекомендуется принимать один раз в день. БРА преимущественно выводятся печенью и в малой степени почками, что делает возможным их осторожное применение при почечной недостаточности. Поскольку БРА сходны по активности с иАПФ, блокаторы ангиотензина II не следует назначать при стенозе обеих почечных артерий. Эпросартан и Телмисартан относительно противопоказаны при заболеваниях печени и желчных протоков, так как более 90% их концентрации элиминируется печенью. Клиническая фармакология основного списка препаратов представлена в таблице 3.

Фармакокинетические параметры антагонистов рецепторов ангиотензина II:



БРА влияют на нейрогуморальные взаимодействия в организме, включающие основные регуляторные системы: РААС и симпато-адреналовой системы (САС), ответственных за повышение АД, появление и прогрессирование сердечно-сосудистых патологий.



Показания и противопоказания

Основные показания к назначению блокаторов ангиотензиновых рецепторов:

• артериальная гипертония;
• хроническая сердечная недостаточность (ХСН функциональных классов II–IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации NYHA в комбинациях препаратов, при невозможности применения или неэффективности терапии иАПФ) в комплексном лечении;
• увеличение процента больных, перенесших острый инфаркт миокарда, осложненный недостаточностью левого желудочка и/или систолической левожелудочковой дисфункцией, при стабильной гемодинамике;
• уменьшение вероятности развития острых нарушений мозгового кровообращения (инсультов) у больных с артериальной гипертонией и левожелудочковой гипертрофии;
• нефропротективная функция у пациентов с сахарным диабетом второго типа, ассоциированным с протеинурией с целью ее снижения, регрессирования патологии почек, уменьшения риска прогрессирования хронической почечной недостаточности до терминальной стадии (предупреждение проведения гемодиализа, вероятности повышения концентрации креатинина сыворотки крови).

Противопоказания к применению БРА: индивидуальная непереносимость, двустороннее стенозирование артерий почек или стеноз артерии единственной почки, беременность, лактация.



Побочные действия

По данным исследований, препараты БРА имеют минимальное количество зафиксированных побочных эффектов. В отличие от похожего класса антигипертензивных препаратов иАПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II существенно реже вызывают кашель. При увеличении дозировок и сочетании с приемом мочегонных средств возможно развитие реакций гиперчувствительности, ортостатической гипотензии.

В случае назначения БРА у пациентов с хронической почечной недостаточностью или недиагностированным стенозом почечных артерий возможно развитие гиперкалиемии, нарастание креатинина и мочевины крови, что требует уменьшения дозировок лекарства. Данных о повышении риска развития онкологических заболеваний при длительном приеме блокаторов рецепторов ангиотензина в результате многочисленных исследований не выявлено.

Фармакологические взаимодействия

Блокаторы рецепторов ангиотензина II могут вступать в фармакодинамические взаимодействия, изменяя проявление гипотензивного эффекта, увеличением концентрации калия в сыворотке крови при комбинировании с калийсберегающими диуретиками и калийсберегающими препаратами. Фармакокинетическое взаимодействие возможно также с Варфарином и Дигоксином (таблица 4).

Лекарственное взаимодействие блокаторов рецепторов ангиотензина II:

Взаимодействующий препарат	Антагонисты рецепторов ангиотензина II	Результат взаимодействия
Алкоголь	Лозартан, Валсартан, Эпросартан
Гипотензивные препараты, диуретики	Все	Усиление гипотензивного эффекта
Нестероидные противовоспалительные средства, эстрогены, симпатомиметики	Все	Ослабление гипотензивного эффекта
Калийсберегающие диуретики, калийсодержащие препараты	Все	Гиперкалиемия
Варфарин	Валсартан, Телмесартан	Уменьшение максимальной концентрации в крови, увеличение протромбинового времени
Дигоксин	Телмисартан	Увеличение максимальной концентрации в крови

Список препаратов и их торговые названия

В настоящее время в условиях рыночной экономики существует значительное число торговых марок препаратов, содержащих одно и то же действующее вещество. Для выбора подходящего препарата обязательно необходима консультация специалиста.



Список наиболее назначаемых БРА и их торговые названия:

Действующее вещество	Торговые названия (компания-производитель)	Особенности препарата
Валсартан	Валз (Actavis Group hf.), Вальсакор (KRKA), Валсартан-СЗ (Северная звезда), Диован (Novartis Pharma)	Применяется у больных после перенесенного острого нарушения коронарного кровотока (инфаркта миокарда). Следует аккуратно применять в случае необходимости управления транспортными средствами, поскольку возможно нарушение концентрации внимания
Ирбесартан	Апровель (Санофи Клир ЭсЭнСи), Ирсар (Канонфарма продакшн ЗАО)	Не рекомендуется для применения у пациентов, страдающих первичным гиперальдостеронизмом, в случае высоких стадий хронической почечной недостаточности, у больных, недавно перенесших пересадку почки
Кандесартан	Ангиаканд (Канонфарма продакшн ЗАО), Ордисс (Teva), Ксартен (ВЕРТЕКС ЗАО)	Во время лечения может возникать головокружение и повышенная усталость. Это следует принимать во внимание до начала работы с техникой или управления автотранспортом
Лозартан	Лориста (КРКА-Рус), Вазотенз (СиЭнВиТи ФАРМА ЛИМИТЕД), Лозап (Zentiva a.s)	Назначается чаще всего. Обладает дополнительным урикозурическим эффектом. Может рекомендоваться в комплексной терапии подагры
Телмисартан	Телсартан (Dr. Reddy"s), Микардис (Boehringer Ingelheim Pharma)	Достоверно предупреждает развитие острых нарушений мозгового кровообращения и острых нарушений коронарного кровотока (инфаркт миокарда), обладает выраженным нефропротективным эффектом

Перед началом применения подобных лекарственных средств обязательно нужно проконсультироваться с врачом.