Осложнения тромболитической терапии при окс. Современные методы оценки эффективности тромболизиса у больных с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST

Цель – изучить влияние стадии ишемии миокарда на первой ЭКГ у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST на эффективность тромболитической терапии и частоту развития аневризмы левого желудочка. В исследование включено 114 пациентов, которым для оценки эффективности тромболизиса проводилась коронарная ангиография. У 49 больных была выявлена 2-я, у 65 – 3-я стадия ишемии по Скларовскому – Бирнбауму. При 2-й стадии тромболизис оказался эффективным в 100 %, при 3-й – в 35,4 % случаев (p 0,05), однако аневризма развилась у 28,6 % больных с 2-й стадией и у 58,5 % больных с 3-й стадией (p

аневризма левого желудочка

острый коронарный синдром

тромболитическая терапия

1. Steg G. ESC guidelines for the management of myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the management of acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. – 2012. – Vol. 33. – P.2569–2619.

2. O’Gara P.T. 2013 ACCF/AHA Guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction // J. Am Coll. Cardiol. – 2013. – Vol. 61, no. 4. – P. e78–140.

3. Patel M.R. ACC/AATS/ASE/ASNC/SCAI/SCCT/STS 2016 Appropriate use criteria for coronary revascularization in patients with acute coronary syndromes // J. Am Coll. Cardiol. – 2017. – Vol. 69, no. 5. – P. 570–591.

4. Sclarovsky S. Electrocardiographic classification of acute myocardial ischemia // Isr. J. Med. Sci. – 1990. – Vol. 26. – P. 525.

5. Демидова М.М., Платонов П.Г. Электрокардиограмма в остром периоде инфаркта миокарда: от выраженности ишемии и размера повреждения к прогнозу /М.М. Демидова, П.Г. Платонов // Кардиология. – 2014. – №1. – С. 80–86.

6. Chesebro J.H. Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) Trial, Phase I: A comparison between intravenous tissue plasminogen activator and intravenous streptokinase. Clinical Findings through Hospital Discharge // Circulation. – 1987. – Vol. 76, no. 1. – P. 142 – 154.

7. Lang R.M. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adult: an update from American Society of Echocardiography and European Association of cardiovascular imaging // J. Am Soc. Echocardiography. – 2015. – Vol. 28. – P. 1–39.

8. Westerhout C.M. The influence of time from symptom onset and reperfusion strategy on 1-year survival in ST-elevation myocardial infarction: a pooled analysis of an early fibrinolytic strategy versus primary percutaneous coronary intervention from CAPTIM and WEST // Am Heart J. – 2011. – Vol. 161. – P. 283–290.

9. Armstrong P. Fibrinolysis or primary PCI in ST-segment elevation myocardial infarction // N. Engl. J. Med. – 2013. – Vol. 368. – P. 1379–1387.

10. Bonnefoy E. Comparison of primary angioplasty and prehospital fibrinolysis in acute myocardial infarction (CAPTIM) trial: a 5-year follow-up // Eur. Heart J. – 2009. – Vol. 30. – P. 1598–1606.

11. Carrillo X. Early ST elevation myocardial infarction in non-capable percutaneous coronary intervention centers: in situ fibrinolysis vs. percutaneous coronary intervention transfer // Eur. Heart J. – 2016. – Vol. 37, no. 13. – P. 1034–1040.

12. Huang H.D. Comparison of angiographic finding in patients with acute anteroseptal versus anterior wall ST-segment elevation myocardial infarction // Am J. Cardiol. – 2011. – Vol. 107. – P. 827.

13. Rentrop K.P. Changes in collateral channel filling immediately after controlled coronary artery occlusion by an angioplasty ball on in human subject // J. Am Coll. Cardiol. – 1985. – Vol. 5, no. 3. – P. 587–592.

В основе острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST на электрокардиограмме (ОКСпST) лежит тромбоз коронарной артерии, спровоцированный разрывом нестабильной атеросклеротической бляшки, ведущий к некрозу ишемизированного участка миокарда . Поэтому главной задачей лечения ОКСпST является максимально раннее восстановление кровотока в инфаркт-связанной артерии с помощью тромболитической терапии (ТЛТ) или чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) . ТЛТ более доступна, но менее эффективна, так как далеко не всегда приводит к лизису тромба и восстановлению коронарного кровотока. В связи с этим представляется актуальным поиск предикторов неэффективности ТЛТ, поскольку у таких пациентов ограничить зону некроза может только ЧКВ. Возможно, к числу таких предикторов относится и стадия ишемии миокарда, оцененная по классификации Скларовского -Бирнбаума , на первой электрокардиограмме (ЭКГ), зарегистрированной после появления клинических симптомов заболевания.

Цель работы: сравнить эффективность ТЛТ при ОКСпST у больных с различными стадиями ишемии миокарда на первой ЭКГ.

Материал и методы

В исследование включено 114 больных ОКСпST передней локализации, которым проводилась ТЛТ с последующей оценкой ее эффективности по данным коронарной ангиографии (КАГ). Обязательным критерием включения было наличие первой ЭКГ, зарегистрированной после появления клинических симптомов заболевания. Возраст больных варьировал от 30 до 81 года (медиана - 58,5 года, 1-й и 3-й квартиль - 52,0 и 65,0 года). Среди включенных в исследование пациентов было 94 (82,5 %) мужчины и 20 (17,5 %) женщин.

По первой ЭКГ, зарегистрированной после появления клинической симптоматики, определялась стадия ишемии по Скларовскому - Бирнбауму . 1-я стадия характеризуется появлением высоких, остроконечных (коронарных) зубцов Т, 2-я - элевацией сегмента ST без изменения конечной части желудочкового комплекса, 3-я - элевацией сегмента ST и изменением конечной части желудочкового комплекса (рис. 1).

Рис. 1. Отведение с терминальным зубцом S (V3) при разных стадиях ишемии миокарда

1-я стадия ишемии непродолжительна и потому даже на первой ЭКГ встречается редко. В нашем исследовании таких больных не было. 2-я стадия ишемии зарегистрирована у 49 (43,0 %) включенных в настоящее исследование пациентов, 3-я - у 65 (57,0 %).

Эффективность ТЛТ оценивалась по данным КАГ. Критерием эффективности считалось отсутствие окклюзии коронарной артерии с кровотоком TIMI 2-3 . Объем поражения миокарда левого желудочка и наличие его острой аневризмы оценивалось по данным эхокардиографии, которая проводилась после проведения КАГ и ЧКВ .

Для количественных признаков рассчитывалось среднее значение и 95 % доверительный интервал (95 % ДИ). Межгрупповые различия в случае нормального распределения оценивались по t-критерию Стьюдента для несвязанных переменных, в случае отклонения распределения от нормального использовался критерий Манна - Уитни. Для качественных признаков рассчитывалась выборочная доля и ее 95 % ДИ. Различия выборочных долей оценивались по методу угловой трансформации Фишера.

Результаты

По данным КАГ, у 72 (63,2 %) из 114 включенных в настоящее исследование пациентов ТЛТ была эффективной, а у 42 (36,8 %) - неэффективной. Как следует из данных, представленных в таблице 1, больные с эффективной и неэффективной ТЛТ были сопоставимы по возрасту, половому составу, распространенности сопутствующей гипертонической болезни (ГБ), сахарного диабета (СД) и стенокардии напряжения, предшествовавшей развитию ОКСпST.

Таблица 1

Характеристики больных ОКСпST, у которых ТЛТ оказалась эффективной и неэффективной

	Тробмолитическая терапия
	эффективна (n = 72)	неэффективна (n = 42)
Возраст, лет	58,6 (56,2-61,0)	56,4 (53,3-59,5)
Мужчин, n (%)
Сопутствующая ГБ, n (%)
Сопутствующий СД, n (%)
Стенокардия, n (%)
Стенокардия, дней	21,5 (13,5-29,5)	23,0 (12,5-33,5)
Задержка ТЛТ, часы	2,95 (2,63-3,27)	3,12 (2,54-3,70)
Число пораженных сегментов
Аневризма, n (%)
3-я стадия ишемии, n (%)

Примечание: * - p <0,001.

Продолжительность периода предынфарктной стенокардии в обеих группах была одинаковой. Одинаковым было и среднее время, прошедшее от появления первых симптомов ОКСпST до начала ТЛТ (задержка ТЛТ). Не выявлено статистически значимых различий по средней величине поражения миокарда и частоте формирования острой аневризмы левого желудочка. Однако 3-я стадия ишемии на первой ЭКГ была выявлена у всех больных с неэффективным тромболизисом и менее чем у трети больных, у которых ТЛТ была эффективна. Это делает актуальным сравнение больных со 2-й и 3-й стадиями ишемии миокарда на первой ЭКГ (табл. 2).

Таблица 2

Характеристики больных ОКСпST с разными стадиями ишемии миокарда

	Стадия ишемии
Возраст, лет	57,2 (54,5-59,9)	58,1 (55,4-60,8)
Мужчин, n (%)
Сопутствующая ГБ, n (%)
Сопутствующий СД, n (%)
Стенокардия, n (%)
Стенокардия, дни	24,3 (13,9-34,7)	19,8 (12,5-27,1)
Задержка ТЛТ, часы	3,07 (2,68-3,46)	2,97 (2,55-3,39)
Число пораженных сегментов
Аневризма, n (%)
Эффективность ТЛТ, n (%)

Примечания: * - p <0,001; ** - p <0,005.

Как следует из представленных в таблице 2 данных, больные со 2-й и 3-й стадиями ишемии были сопоставимы по большинству учитываемых в настоящем исследовании признаков. Однако эффективность ТЛТ кардинально различалась: при 2-й стадии ишемии ТЛТ оказалась эффективной у всех включенных в исследование больных, при 3-й - чуть более, чем в трети случаев.

Кроме того, следует отметить, что несмотря на практически одинаковый объем поражения миокарда, острая аневризма левого желудочка при 3-й стадии ишемии на первой ЭКГ развивалась в 2 раза чаще, чем у больных со 2-й стадией ишемии. Можно предположить, что более частое развитие аневризмы левого желудочка у больных с 3-й стадией ишемии обусловлено более низкой эффективностью ТЛТ. Однако это не так. Аневризма левого желудочка развилась у 15 (65,2 %) из 23 больных с 3-й стадией ишемии, у которых ТЛТ, по данным КАГ, была эффективна. Это в 2,3 раза превышает частоту развития аневризмы у больных с ишемией 2-стадии с эффективным тромболизисом.

Таким образом, выявление 3-й стадии ишемии миокарда на первой ЭКГ имеет прогностическое значение как в отношении вероятности успешного тромболизиса, так и в отношении риска развития острой аневризмы левого желудочка. Так, отношение шансов (ОШ) развития острой аневризмы левого желудочка у больных ОКСпST с 3-й и 2-й стадией ишемии равно 3,52 (1,59-7,77). Сложнее рассчитать отношение шансов неэффективности тромболизиса, поскольку одно из полей четырехпольной таблицы содержит нулевое значение (неэффективная ТЛТ у больных со 2-й стадией ишемии). Однако, если экстраполировать это значение на генеральную совокупность, то 95 % доверительный интервал составит 0,0-7,3 %. Исходя из верхней границы доверительного интервала, можно допустить, что из 49 больных с 2-й стадией ишемии тромболизис мог бы оказаться неэффективным максимум у 4 пациентов. В этом случае ОШ неэффективности ТЛТ при ишемии 3-й и 2-й стадии составит 20,5 (6,56-64,3).

Обсуждение

По данным настоящего исследования, объем поражения миокарда у больных ОКСпST с эффективным и неэффективным тромболизисом оказался практически одинаковым (табл. 1), что может привести к абсолютно ложному выводу о бессмысленности проведения ТЛТ при данной патологии. Эффективность ТЛТ при ОКСпST, как в отношении уменьшения зоны некроза, так и в отношении ближайшего и отдаленного прогнозов, доказана в многочисленных исследованиях , результаты которых в настоящее время не подвергаются сомнению.

«Парадоксальные» результаты настоящего исследования связаны с тем, что в него включались только те больные, лечение которых проводилось в соответствии с фармако-инвазивной стратегией, предусматривающей проведение КАГ в максимально короткие сроки после завершения ТЛТ, независимо от оценки ее эффективности по ЭКГ-критериям . При неэффективности ТЛТ по данным КАГ больным проводилась реваскуляризация с помощью ЧКВ, что и нивелировало различия в размерах поражения миокарда у больных с эффективным и неэффективным тромболизисом.

Обратимся теперь к результатам настоящего исследования, непосредственно связанным с его основной целью - сравнением эффективности ТЛТ при ОКСпST у больных с различными стадиями ишемии миокарда на первой ЭКГ. На очень высоком уровне статистической значимости (p<0,001) было показано, что эффективность ТЛТ при 3-й стадии ишемии почти в 3 раза ниже, чем при 2-й стадии (табл. 2). Как можно объяснить выявленную взаимосвязь? Что общего между тяжестью ишемического повреждения миокарда и эффективностью тромболизиса?

Понятно, что тяжесть ишемического повреждения миокарда, то есть стадия ишемии по Скларовскому - Бирнбауму, зависит от выраженности и длительности ограничения кровоснабжения миокарда. У включенных в настоящее исследование пациентов среднее время от момента появления клинической симптоматики до регистрации первой ЭКГ при 2-й и 3-й стадии ишемии практически не отличалось (табл. 2). Это означает, что различия в тяжести ишемического повреждения миокарда были связаны с выраженностью ограничения кровоснабжения миокарда. Что может уменьшить тяжесть ишемии миокарда при полной окклюзии коронарной артерии? Возможно, поступление крови к зоне ишемии по коллатералям.

При наличии коллатерального кровотока ишемическое повреждение миокарда развивается медленнее, чем при его отсутствии . Отсюда и разные степени ишемии по Скларовскому - Бирнбауму в одинаковые сроки после появления первых симптомов заболевания. При отсутствии коллатерального кровотока тромболитик поступает с кровью к тромбу только из проксимального отдела тромбированной коронарной артерии. При наличии коллатералей тромболитик, пусть и в минимальных количествах, поступает к тромбу не только из проксимальных, но и из дистальных отделов тромбированной артерии. В этом случае осуществляется «двусторонний» лизис тромба, что и предопределяет высокую эффективность ТЛТ при 2-й стадии ишемии. Таким образом, наличие коллатерального кровоснабжения, с одной стороны, уменьшает выраженность ишемического повреждения миокарда, а с другой стороны, создает благоприятные условия для растворения тромба. Этим, возможно, и объясняется связь между стадией ишемии миокарда и эффективностью ТЛТ.

Состоянием коллатерального кровотока можно объяснить и тот факт, что при одинаковой площади поражения миокарда аневризма левого желудочка у больных с 3-й стадием ишемии миокарда развивалась в 2 раза чаще, чем у больных с 2-й стадией (табл. 2). Можно полагать, что при наличии коллатерального кровотока в зоне некроза сохраняется определенное число жизнеспособных кардиомиоцитов, препятствующих развитию аневризмы.

Разумеется, высказанные соображения представляют собой не более чем гипотезы, для подтверждения которых требуются более «рафинированные» исследования, в частности, сопоставление стадии коллатерального кровотока по шкале Rentrop с эффективностью ТЛТ и частотой развития аневризмы левого желудочка.

Заключение

У больных ОКСпST передней локализации с 3-й стадией ишемии миокарда по классификации Скларовского - Бирнбаума, по сравнению с больными с 2-й стадией ишемии, в 3 раза ниже эффективность ТЛТ и в 2 раза чаще можно ожидать развития аневризмы левого желудочка.

Библиографическая ссылка

Мазур В.В., Мазур Е.С., Рабинович Р.М., Кузнецова Н.С., Кудряшова Е.А., Мясников К.С., Сидоренкова А.Е., Игнатенко К.В. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТРОМБОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ С ПОДЪЕМОМ СЕГМЕНТА ST ПРИ РАЗНЫХ СТАДИЯХ ИШЕМИИ МИОКАРДА // Современные проблемы науки и образования. – 2017. – № 5.;
URL: http://сайт/ru/article/view?id=26904 (дата обращения: 31.01.2020). Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»

Для цитирования: Новикова Н.А., Гиляров М.Ю. Антитромботическая терапия при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST // РМЖ. 2008. №11. С. 1616

В настоящее время возникновение острого коронар-ного синдрома (ОКС) принято рассматривать в рамках концепции атеротромбоза. Патогенез этого состояния связывают с формированием нестабильной атеросклеротической бляшки, ее последующим разрывом и образованием на изъязвленной поверхности тромба, окклюзирующего просвет сосуда. По данным коронароангиографии тромбоз артерии выявляется более чем в 90% случаев ОКС с подъемом сегмента ST . Эти данные определяют важную роль средств, влияющих на систему гемостаза, в лечении пациентов с инфарктом миокарда.

Тромболитические средства
Опыт использования тромболитической терапии (ТЛТ) при инфаркте миокарда (ИМ) насчитывает почти полвека. В 1958 г. A. P. Fletcher впервые успешно осуществил введение стрептокиназы пациенту с ИМ. Даль-ней-шие исследования продемонстрировали пользу этого лечебного подхода на большом числе пациентов.
Препараты для ТЛТ, используемые в настоящее время, не разрушают непосредственно фибриновый сгусток, а воздействуют на него через физиологическую систему фибринолиза (рис. 1). Эта система разрушает нити нерастворимого фибрина до растворимых фрагментов, что приводит к лизису тромба. Физиоло-ги-че-ский процесс фибринолиза инициируется тканевыми активаторами плазминогена, которые выделяются клетками эндотелия. Активаторы плазминогена превращают плазминоген в плазмин - белок, непосредственно разрушающий фибрин путем гидролиза. Помимо фибрина, плазмин способен разрушать и другие компоненты свертывающей системы крови, такие как фибриноген, V, VIII и XII факторы, а также протромбин. Поэтому повышение уровня плазмина не только лизирует тромб, но и замедляет тромбообразование.
Тромболитические препараты влияют на систему фибринолиза при посредстве различных механизмов. Так, стрептокиназа образует комплекс с плазминогеном, в результате чего открывается его активный участок. Этот участок способствует переходу других молекул плазминогена в плазмин. Это ведет к появлению комплексов стрептокиназа-плазмин, которые устойчивы к нейтрализующему воздействию a2-антиплазмина и вызывают фибринолитический эффект. При этом комплекс стрептокиназа-плазминоген приблизительно в одинаковой степени активирует как связанные с фибриновым тромбом, так и свободные, циркулирующие в крови молекулы плазминогена.
В отличие от стрептокиназы рекомбинантные тканевые активаторы плазминогена являются фибринспецифичными средствами, т. е. непосредственно способствуют переходу связанного с фибрином плазминогена в плазмин за счет расщепления пептидной связи.
В настоящее время на отечественном рынке доступны четыре тромболитических препарата: стрептокиназа, проурокиназа, альтеплаза и тенектеплаза.
Стрептокиназа
Стрептокиназа является прямым активатором плазминогена. Это одноцепочечный полипептид, не содержащий углеводов, с молекулярной массой 47 000 Д, ко-торый вырабатывается из культуры b-гемоли-ти-че-ского стрептококка группы С.
Период полувыведения стрептокиназы 15-25 мин. Стрептокиназу получают из культуры бактерий, вследствие чего она обладает антигенными свойствами. В крови человека всегда обнаруживаются антитела против стрептокиназы, что связано с большой распространенностью стрептококковых инфекций в общей популяции. Титры антистрептокиназных антител быстро нарастают в течение нескольких дней после ее введения и через несколько недель достигают пика. Этот пик может в 1000 раз превышать исходные титры антител против стрептокиназы. У части больных титры антистрептокиназных антител возвращаются к исходному уровню (до ее введения) через 6 мес., однако во многих случаях титры этих антител остаются повышенными у больных, получавших стрептокиназу 2-4 года назад, обусловливая резистентность к повторному введению препарата, а также аллергические реакции.
При лечении острого ИМ стрептокиназа обычно назначается в дозе 1500000 ЕД, которая разводится в 100 мл изотонического раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы и вводится в течение 60 мин. При более быстром введении 1500000 ЕД препарата (за 30 мин.) эффективность тромболитической терапии, оце-ниваемая по частоте проходимости инфаркт-свя-зан-ной коронарной артерии, увеличивается, но при этом значительно возрастает риск развития гипотонии.
Эффективность стрептокиназы доказана в нескольких рандомизированных исследованиях (GISSI-1, ISAM, ISIS-2 и EMERAS). По данным мета-анализа Fibrinolytic Therapy Trialists Collaborative Group, применение стрептокиназы в первые 6 часов от момента развития ИМ спасает 30 жизней на 1000 пациентов, а при введении препарата в сроки от 7 до 12 часов - 20 жизней на 1000 пациентов .
Проурокиназа
Проурокиназа, или одноцепочечный активатор плазминогена урокиназного типа, обладает высокой специфичностью в отношении связанного с фибрином плазминогена (по сравнению со стрепто- и урокиназой), а также более продолжительным периодом полувыведения. Про-урокиназа преимущественно активирует фибрин-свя-занный плазминоген, имеющий иную конформацию по сравнению с циркулирующим плазминогеном.
Первое сообщение о применении проурокиназы у человека сделал Van de Werf в 1986 г. В последующие годы проведен ряд крупных клинических исследований с препаратом, полученным методами генной инженерии с использованием нативной молекулы проурокиназы - саруплаза (PASS, SESAM, COMPASS), показавших сравнимую с r-tPA эффективность.
Альтеплаза
Тканевый активатор плазминогена (ТАП), альтеплаза представляет собой сериновую протеазу с молекулярной массой 72 000 Д, которая синтезируется преимущественно эндотелиальными клетками сосудов. В кровяное русло ТАП секретируется в виде одноцепочечной молекулы (молекулярная масса 70 000 Д), которая превращается в двухцепочечную под действием плазмина, трипсина, калликреина или фактора Ха свертывающей системы крови. Уникальным свойством ТАП является его очень высокая избирательность в отношении связанного с фибрином плазминогена, что обеспечивает его преимущественную активацию на поверхности фибринового тромба. Правда, эта избирательность в значительной мере утрачивается, когда ТАП используется в терапевтических дозах.
ТАП не обладает антигенными свойствами и не оказывает существенного влияния на гемодинамику; пирогенные и аллергические реакции в ответ на введение ТАП встречаются редко. Для клинического применения ТАП получают ДНК-рекомбинантным методом.
Для лечения острого ИМ альтеплазу обычно назначают в общей дозе 100-150 мг в течение 3 ч, причем первые 6-10 мг препарата вводят в виде болюса в течение 2 мин. В связи с тем, что альтеплаза в общей дозе 150 мг часто вызывала геморрагические осложнения, а 3-часовая инфузия слишком поздно приводила к реканализации инфаркт-связанной коронарной артерии, в последние годы были предложены две новые схемы введения рекомбинантного ТАП.
К. Neuhaus и соавт. (1989 г.) предложили схему «ускоренного» введения рекомбинантного ТАП: 100 мг в течение 90 мин, причем первые 15 мг препарата вводят в виде болюса, затем начинают инфузию (50 мг за 30 мин. и 35 мг за остальные 60 мин.).
Другая схема введения альтеплазы в остром периоде ИМ предложена J. Puruis и соавт. (1994 г.): препарат вводится в виде двух болюсов по 50 мг с интервалом между болюсами в 30 мин. При двухболюсной схеме назначения рекомбинантного ТАП 90-минутная проходимость инфаркт-связанной коронарной артерии отмечалась у 78 из 84 (93%) больных, причем полная проходимость в 88% случаев.
При сравнительной оценке эффективности стрептокиназы и альтеплазы в исследовании GUSTO-I , в котором участвовало более 41 тыс. пациентов, было показано, что на фоне применения альтеплазы 30-дневная летальность была ниже на 14% при несколько большей частоте геморрагических инсультов.
Тенектеплаза
Препарат тенектеплаза, полученный с применением рекомбинантной ДНК-технологии, является самой удачной попыткой ученых улучшить естественный человеческий ТАП за счет перемен в структуре различных участков молекулы комплиментарной ДНК. В результате структурных модификаций получена молекула с более продолжительным плазменным периодом полувыведения, повышенной специфичностью к фибрину и большей устойчивостью к ингибитору первого типа активатора плазминогена (PAI-1) по сравнению с естественным ТАП.
Результаты многоцентровых рандомизированных исследований ASSENT-I и ASSENT-II, опубликованные в 1999 году, показали, что оба эти тромболитичекие средства при применении у больных с инфарктом миокарда (ИМ) эквивалентно высоко эффективны. Несомненным преимуществом тенектеплазы при использовании ее у этой категории пациентов является улучшенный профиль безопасности препарата и возможность его однократного болюсного введения .
Эффективность ТЛТ сильно зависит от времени ее начала. Расширение зоны некроза при ИМ нарастает лавинообразно, поэтому так справедливо высказывание: «Время - это миокард». Наибольшее количество жиз-ней удается спасти при начале ТЛТ в пределах 1 часа от возникновения симптомов ИМ, что делает особенно актуальным проведение тромболизиса на догоспитальном этапе.
Ацетилсалициловая кислота
и клопидогрел
Ацетилсалициловая кислота (АСК) подавляет агрегацию тромбоцитов за счет ингибирования циклооксигеназы и снижения синтеза тромбоксана А2. На сего-дняшний день эффективность АСК у пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST не вызывает сомнений. По данным исследования ISIS-2, назначение АСК снижало относительный риск смерти на 23%, а в сочетании с тромболитической терапией стрептокиназой - на 42% . Следует отметить, что АСК демонстрировала такую же эффективность, как и стрептокиназа при назначении их по отдельности (рис. 2).
По данным мета-анализа Roux S. et al., назначение АСК после проведения тромболитической терапии снижает риск реокклюзии (11% в группе АСК и 25% без таковой, р<0,001), частоту повторных эпизодов ишемии (25 и 41% соответственно, р<0,001). Эффект АСК был одинаковым как при проведении тромболитической терапии стрептокиназой, так и альтеплазой .
Другой мета-анализ показал, что применение АСК в качестве средства вторичной профилактики позволяет на 25% снизить риск повторного ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смерти.
В настоящее время можно считать доказанным (и это нашло отражение в рекомендациях по лечению ОКС), что АСК следует назначать всем пациентам с ИМ и не имеющим противопоказаний. АСК в дозе 160-325 мг рекомендуется разжевать. В дальнейшем препарат назначается в дозе 75-325 мг/сут. .
Клопидогрел селективно и необратимо блокирует связывание АДФ с рецепторами тромбоцитов, подавляет их активацию, уменьшает количество функционирующих АДФ-рецепторов (без повреждения), препятствует сорбции фибриногена и ингибирует агрегацию тромбоцитов. Клопидогрел является пролекарством, био-транс-формируется в печени с образованием активного метаболита.
В рекомендациях по диагностике и лечению ОКС с подъемом сегмента ST назначение клопидогрела рас-сматривалось, как альтернатива АСК при ее непереносимости. Однако с момента опубликования этих рекомендаций было проведено два крупных исследования: COMMIT-CCS-2 и CLARITY-TIMI-28, которые оценивали эффективность двойной антитромботической терапии (АСК + клопидогрел) у пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST.
В исследование COMMIT-CCS-2 было включено 45852 пациента, получавших в дополнение к базовой терапии АСК 162 мг/сут. 75 мг клопидогрела (без нагрузочной дозы) в среднем в течение 14,9 дней. Частота комбинированной конечной точки, включавшей смерть, повторный ИМ и инсульт, составила в группе плацебо 10,1%, а в группе клопидогрела - 9,2% (ОР 0,91; 95% ДИ 0,86-0,97; p=0,002). В группе клопидогрела наблюдалось и снижение общей смертности (7,5 и 8,1% соот-ветственно, р=0,03). Частота внутричерепных кровоизлияний и кровотечений существенно не различалась (0,55% в группе плацебо и 0,58% - в группе клопидогрела; р=0,59). Эффект от назначения клопидогрела на-блю-дался независимо от проведения тромболитической терапии .
В исследование CLARITY-TIMI-28 был включен 3491 пациент. Клопидогрел назначался однократно в дозе 300 мг с последующим приемом по 75 мг/сут. Пер-вичная конечная точка включала окклюзию ин-фаркт-свя-занной артерии по данным КАГ, смерть и повторный ИМ. В группе клопидогрела частота первичной конечной точки составила 15%, в группе плацебо - 21,7% (OР 0,64; 95% ДИ 0,53-0,76; p<0,001). Следует отметить, что в исследование не включались пациенты, получившие дозу гепарина более 4000 ед. .
Данные этих исследований потребовали изменения существующих рекомендаций по диагностике и лечению пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST, и в 2007 г. были опубликованы дополнения к ним .
В настоящее время назначение клопидогрела в дозе 75 мг/сут. рекомендовано всем пациентам с ОКС с подъемом сегмента ST минимум в течение 14 дней, независимо от того, проводилась или нет тромболитическая терапия (класс I, уровень А). Пациентам менее 75 лет независимо от проведения тромболитической терапии рекомендуется назначение нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг (класс IIa, уровень С). Длительная терапия клопидогрелом (в течение года) целесообразна у пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST вне зависимости от реперфузионной терапии (класс IIa, уровень С).
Варфарин
История применения варфарина при ИМ насчитывает более 50 лет. Еще в 1956 г. этот препарат был назначен президенту США Д. Эйзенхауэру.
Тем не менее и сегодня показания к длительному назначению варфарина у пациентов, перенесших ОКС с подъемом сегмента ST, остаются противоречивыми.
Использование комбинированной терапии низкими дозами варфарина (МНО<2,0) и низкими дозами АСК не влияло на частоту комбинированной конечной точки (смерть, повторный ИМ, инсульт). В исследование CARS было включено 8803 пациента, которые были раз-де-лены на 3 группы: получавшие 160 мг/сутки АСК, раз-лучавшие 3 мг/сут. варфарина + 80 мг/сутки АСК и получавшие 1 мг/сут. варфарина + 80 мг/сутки АСК. Средний срок наблюдения составил 14 месяцев. По результатам исследования не было получено преимуществ от добавления фиксированных низких доз варфарина к стандартной терапии АСК. Частота первичной конечной точ-ки составила 8,6, 8,4 и 8,8% соответственно .
В исследовании LoWASA 1659 пациентов получали 1,25 мг варфарина/сутки + 75 мг АСК. В группу контроля, получавшую АСК в дозе 75 мг/сут., был включен 1641 пациент. Срок наблюдения составил 5 лет. И в этом исследовании добавление низких доз варфарина не привело к уменьшению частоты комбинированной ко-неч-ной точки (смерть, повторный ИМ, инсульт), которая составила 28,1 и 28,8% соответственно .
Гораздо более обнадеживающие результаты наблюдались при средней и интенсивной антикоагуляции. В исследовании APRICOT II при назначении варфарина до достижения МНО 2,0-3,0 в сочетании с 80 мг АСК по сравнению с 80 мг АСК наблюдалась меньшая частота реокклюзий (15 против 28%, р<0,02) и на 23% (р<0,01) снижение относительного риска возникновения комбинированной конечной точки, включавшей смерть, ИМ и реваскуляризацию в группе пациентов, получавших комбинированную терапию .
Исследование WARIS II включало 3630 пациентов, которые были разделены на 3 группы: получавшие варфарин до достижения МНО 2,8-4,2, варфарин до МНО 2,0-2,5 + АСК 75 мг и 160 мг АСК. Срок наблюдения составил 4 года. По сравнению с АСК у пациентов 1-й группы наблюдалось снижение относительного риска возникновения комбинированной конечной точки, включавшей смерть, ИМ и эмболический инсульт на 19% (р=0,001), а у пациентов 2-й группы - на 29% (р=0,03). При этом не было получено различий в выживаемости, а преимущество было достигнуто за счет снижения частоты ИМ и инсультов. Кроме того, в группе варфарина наблюдалась большая частота кровотечений и около 35% пациентов прекратили прием варфарина .
Исследование ASPECT было построено по сходному дизайну, и в нем были получены сравнимые результаты. Частота комбинированной конечной точки (смерть, ИМ, инсульт) в группе высокоинтенсивной антикоагуляции (МНО 3,0-4,0) составила 5%, в группе комбинированной терапии (МНО 2,0-2,5 + АСК 81 мг) - 5% и в группе АСК 81 мг - 9%. Но в группе комбинированной терапии наблюдалась наивысшая частота малых кровотечений (частота возникновения больших кровотечений не различалась между группами). При этом 20% пациентов прекратили прием варфарина и только 40% имели целевой уровень антикоагуляции .
Хотя в вышеприведенных исследованиях среднеинтенсивная антикоагуляция варфарином в сочетании с АСК доказала свою эффективность в отношении снижения риска повторного ИМ и инсульта, достигалось это с уве-личением частоты кровотечений. Кроме того, ре-зуль-таты были получены среди пациентов менее 75 лет. Другой проблемой был высокий уровень отмены варфарина и трудности достижения целевых значений МНО.
В настоящее время назначение варфарина при остром ИМ считается целесообразным лишь у больных, имеющих высокий риск тромбоэмболических осложнений: при больших передних инфарктах, наличии внутрисердечного тромбоза, эпизодах тромбоэмболий в большом и малом кругах кровообращения, при наличии фибрилляции предсердий и у больных с тромбозом глубоких вен нижних конечностей . Больным с указанными факторами риска после гепаринотерапии на время пребывания в стационаре рекомендовано продолжить лечение варфарином. При наличии внутрисердечного тромба, терапию варфарином рекомендуется продолжать не менее 3 месяцев. При постоянной форме фибрилляции предсердий варфарин необходимо принимать постоянно. МНО рекомендуется поддерживать на уровне от 2,0 до 3,0 .
Нефракционированный гепарин
Тромбообразование на поверхности нестабильной бляшки играет ключевую роль в патогенезе ОКС. Тромболитическая терапия устраняет окклюзию артерии за счет растворения тромба, однако она не влияет на повторное тромбообразование и, следовательно, несмотря на успешный тромболизис сохраняются высокие шансы возникновения реоклюзии целевого сосуда.
Нефракционированный гепарин (НФГ) используется в терапии ИМ более 40 лет. У пациентов, получивших тромболитическую терапию, назначение НФГ зависит от типа используемого препарата. Неспецифические тромболитические препараты (стрептокиназа, антистреплаза и урокиназа) снижают коагуляционный потенциал за счет уменьшения концентрации факторов V и VIII и образования больших количеств продуктов деградации фибрина. В силу этого необходимость дополнительного назначения антикоагулянтов при их применении не столь очевидна.
Эти теоретические положения подтверждаются данными исследований, в которых не было получено значимой пользы от дополнительного назначения НФГ. По данным мета-анализа Collins et al. назначение гепарина после системного тромболизиса стрептокиназой позволяет сохранить 5 жизней на 1000 пролеченных пациентов ценою 3 кровотечений на 1000 пациентов. Хотя различие было статистически достоверным, суммарный эффект оказался невелик. Поэтому в современных рекомендациях назначение НФГ после тромболизиса стрептокиназой показано только пациентам с высоким риском тромбоэмболических осложнений (при обширном переднем ИМ, фибрилляции предсердий, тромбоэмболиях в анамнезе или наличии внутрисердечного тромба).
В отличие от стрептокиназы фибрин-специфичные препараты (альтеплаза и тенектеплаза) обладают го-раз-до менее выраженным влиянием на системную коагуляцию, и после их использования требуется назначение антикоагулянтов. Терапия НФГ начинается с болюсного введения 60 ед./кг (но не более 4000 ед.) с последующей инфузией 12 ед./кг/час (но не более 1000 ед./час) до увеличения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) в 1,5-2 раза от ис-ходного значения (примерно до 50-70 с). Длитель-ность инфузии составляет минимум 48 часов.
В качестве альтернативы при непереносимости гепарина или в случае развития гепарин-индуци-ро-ван-ной тромбоцитопении может быть использован бивалирудин , однако препарат этот очень дорогой и в на-шей стране отсутствует.
Низкомолекулярные гепарины
и фондапаринукс
Необходимость длительной внутривенной инфузии и частого контроля АЧТВ делает применение НФГ достаточно неудобным. Этих недостатков лишены низкомолекулярные гепарины (НМГ). В настоящее время в качестве альтернативы НФГ предлагается использовать ревипарин и эноксапарин или синтетический ингибитор Ха фактора фондапаринукс. Последние два препарата имеются в нашей стране. Данные по эффективности и безопасности препаратов представлены в таблице 1 .
Эноксапарин после тромболизиса назначали с учетом возраста пациента и клиренса креатинина. Па-ци-ен-там менее 75 лет препарат назначали в виде в/в болюса 30 мг с последующим подкожным введением 1 мг/кг (не более 120 мг) 2 раза в сутки. У лиц старше 75 лет препарат назначался только подкожно и в сниженной дозе (0,75 мг/кг) 2 раза в сутки. При снижении клиренса креатинина эноксапарин назначался в дозе 1 мг/кг 1 раз в сутки. Пациентам с повышенным уровнем креатинина (мужчины более 2,5 мг% и женщины более 2,0 мг%) эноксапарин не назначают.
Фондапаринукс назначают пациентам с уровнем креатинина ниже 3,0 мг% в дозе 2,5 мг в/в с последующим подкожным введением 2,5 мг 1 раз в сутки. Длительность терапии эноксапарином и фондапаринуксом составляет от 2 до 8 дней. Оба препарата рекомендованы к применению в последнем пересмотре рекомендаций ACC/AHA, при этом класс и уровень доказательности наивысший (IА) .
Оба препарата показаны пациентам с ОКС с подъе-мом сегмента ST и в отсутствие тромболитической терапии.
Ингибиторы IIb/IIIa рецепторов
тромбоцитов
Эта группа препаратов, как было показано в ряде исследований, не обладает реперфузионной активностью. Но они могут быть использованы в комбинации с фи-брин-специфичными тромболитиками, причем по-след-ние применяются в половинной дозе. Так, в исследовании GUSTO-V сравнивалось применение полной дозы ретеплазы и сочетанной терапии в виде половинной дозы ретеплазы и полной дозы абциксимаба в течение первых 6 часов от развития ИМ. Смертность существенно не различалась в обеих подгруппах (5,6 и 5,9% соответственно), но в группе комбинированной терапии была ниже частота повторных инфарктов и осложнений ИМ. При этом частота кровотечений существенно повышалась при использовании комбинированной терапии (4,6 против 2,3%; р=0,001), особенно в группе пациентов, старше 75 лет. В этой же возрастной группе увеличивалась и частота внутричерепных кровоизлияний. Схо-дные результаты были получены и при комбинации аб-цик-симаба с половинной дозой тенектеплазы в исследовании ASSENT-3 . Таким образом, подобный подход имеет право на существование у лиц менее 75 лет, особенно у тех, кому планируется проведение чрескожного коронарного вмешательства.
В нашей стране зарубежные ингибиторы IIb/IIIa рецепторов отсутствуют, но имеется отечественный препарат из этой группы - монофрам, разработанный специалистами РКНПК. В настоящее время нет данных по совместному применению монофрама и тромболитиков, но известно, что препарат продемонстрировал высокую эффективность при проведении чрескожных вмешательств на коронарных артериях у пациентов высокого риска.
Заключение
За последние годы антитромботическая терапия у пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST становится все более агрессивной. В текущую клиническую практику в качестве обязательных тромболитических средств внедрены тиенопиридины, НМГ, фондапаринукс. Растет число внутрикоронарных вмешательств, что требует особых режимов антитромботической терапии. В то же время в нашей стране пока еще недостаточно используется тромболитическая терапия, которая в раннем периоде ИМ по эффективности сопоставима с ангио-пластикой.
Не за горами и появление на рынке новых средств, влияющих на гемостаз - прасугреля, индрапаринукса и, возможно, прямых ингибиторов тромбина, в частности дабигатрана. Не исключено и внедрение в практику пероральных ингибиторов Ха фактора - ривароксабана и апиксабана. Их эффективность и безопасность - предмет оценки предстоящих клинических испытаний.

Литература
1. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction. Circulation, 2004;110:e82-292.
2. Indications for fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: collaborative overview of early mortality and major morbidity results from all randomised trials of more than 1000 patients. Fibrinolytic Therapy Trialists’ (FTT) Collaborative Group. Lancet, 1994; 343:311-322.
3. The GUSTO Investigators. An International Randomized Trial Comparing Four Thrombolytic Strategies for Acute Myocardial Infarction N. Engl. J. Med., 1993; 329: 673-682.
4. Menon V., Harrington R.A. et al. Thrombolysis and Adjunctive Therapy in Acute Myocardial Infarction. Chest 2004; 126 549S-575S.
5. The ISIS-2 collaborative group. Randomized trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet 1988;2: 349-360.
6. Roux S. et al. Effects of aspirin on coronary reocclusion and recurrent ischemia after thrombolysis: a meta-analysis J Am Coll Cardiol, 1992; 19:671-677.
7. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ, 2002;324;71-86.
8. Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, et al. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebocontrolled trial. Lancet, 2005; 366: 1607-1621.
9. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with STsegment elevation. N Engl J Med., 2005; 352:1179-1189.
10. 2007 Focused Update of the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction. Circulation, 2008; 117: 296 - 329.
11. Coumadin Aspirin Reinfarction Study (CARS) Investigators Randomised double-blind trial of fixed low-dose warfarin with aspirin after myocardial infarction. Lancet, 1997; 350: 389-396
12. Herlitz J. et. al. Effect of fixed low-dose warfarin added to aspirin in the long term after acute myocardial infarction. Eur. Heart J., 2004; 25:232-239.
13. Brouwer MA, van den Bergh PJ, Aengevaeren WR, et al. Aspirin plus coumarin versus aspirin alone in the prevention of reocclusion after fibrinolysis for acute myocardial infarction: results of the Antithrombotics in the Prevention of Reocclusion In Coronary Thrombolysis (APRICOT)-2 Trial. Circulation, 2002;106:659-65.
14. Hurlen M, Abdelnoor M, Smith P, Erikssen J, Arnesen H. Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction. N Engl J. Med, 2002;347:969-74.
15. van Es RF, Jonker JJ,Verheugt FW, Deckers JW, Grobbee DE for the Antithrombotics in the Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis-2 (ASPECT-2) Research Group. Aspirin and coumadin after acute coronary syndromes (the ASPECT-2 study): a randomised controlled trial. Lancet, 2002; 360:109-113.
16. Collins R, Peto R, Baigent C, Sleight P. Aspirin, heparin, and fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction. N Engl J Med, 1997;336: 847-860.

Ключевые слова: острый коронарный синдром, антитромботические средства, антиагреганты

ВВЕДЕНИЕ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ.

Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда - формы ишемической болезни сердца, требующие неотложной помощи для предотвращения опасных осложнений, в т.ч. смертельных. Обычно, хотя и не всегда, причиной развития данных состояний является разрыв атеросклеротической бляшки или эрозия эндотелия с последующим тромбозом коронарной артерии и развитием острой ишемии. Как показали многочисленные исследования, чем раньше начато необходимое лечение, тем больше надежды на благоприятный прогноз у конкретного пациента. Отсюда особое внимание к раннему распознаванию острой ишемии миокарда, которое крайне важно осуществить уже на этапе первичного обследования больного. Именно с этой целью и был введен термин "острый коронарный синдром" (ОКС).

Итак, ОКС - любое сочетание клинических симптомов или признаков, позволяющих подозревать инфаркт миокарда (ИМ) или нестабильную стенокардию (НС). Включает в себя ИМ (со стойким подъемом ST или без стойкого подъема ST, диагностированный по изменениям ферментов или биомаркеров, по поздним ЭКГ-признакам) и НС (рис. 1).

Термин ОКС введен в связи:

· с необходимостью начала лечения до установления окончательного диагноза перечисленных состояний;
· используется для обозначения больных при первом контакте с ними, и
· подразумевает необходимость их ведения, как больных с ИМ или НС.

Поскольку на предварительном этапе диагностики не всегда можно дифференцировать НС и ИМ, а также другие заболевания, имеющие сходную клинику, целесообразно вы-делять ВЕРОЯТНЫЙ ОКС, как предварительный диагноз при неотложной госпитализации пациента, и ПРЕДПОЛАГАЕМЫЙ ОКС, как вторичный диагноз в случае, если более вероятной причиной обращения выступает другое заболевание, но ОКС пока не исключен.

Острая ишемия миокарда может быть признаком развивающегося ИМ (с формированием или без формирования зубца Q), но далеко не всегда означает некроз кардиомиоцитов (нестабильная стенокардия).

С клинической точки зрения важно дифференцировать ОКС со стойким подъемом сегмента ST на ЭКГ и ОКС без стойкого подъема сегмента ST (рис 1).

Больные с ОКС со стойким подъемом ST - это пациенты с болью или дискомфортом в грудной клетке и стойким подъемом сегмента ST или "новой" (впервые возникшей или предположительно впервые возникшей) полной блокадой левой ножки пучка Гиса на ЭКГ. Стойкий подъем сегмента ST подразумевает наличие острой полной окклюзии коронарной артерии тромбом. Главной задачей лечения в данной ситуации является быстрое и стойкое восстановление просвета сосуда (реокклюзия). Для этого используют тромболитические агенты (при отсутствии противопоказаний) или прямую ангиопластику (чрескожное коронарное вмешательство - ЧКВ). ОКС с подъемом ST свидетельствует о развитии ИМ (ИМ с подъемом ST)

Больные с ОКС без стойкого подъема ST - это пациенты с болью или дискомфортом в грудной клетке и изменениями на ЭКГ, свидетельствующими об острой ишемии миокарда, но без подъемов сегмента ST. У этих больных могут отмечаться стойкие или преходящие депрессии ST, инверсия, сглаженность или псевдонормализация зубца Т, хотя у части пациен-тов ЭКГ при поступлении может быть нормальной. Тромболитические агенты в лечении таких больных не используют из-за не доказанной эффективности. Основные задачи лечения заключаются в поддержании проходимости коронарной артерии путем ограничения и предупреждении внутрикоронарного тромбообразования и дистальных тромбоэмболий, ликвидации ишемии (консервативным или оперативным путем - ЧКВ). Исходом ОКС без подъема ST может стать НС или ИМ (ИМ без подъема ST). Целесообразно дать точные определения перечисленных клинических форм.

Рисунок 1
КЛАССИФИКАЦИЯ И ТЕЧЕНИЕ ОСТРЫХ КОРОНАРНЫХ СИНДРОМОВ

Инфаркт миокарда (острый, развивающийся или недавний) по клиническим признакам устанавливают на основании типичных изменений биохимических маркеров некроза миокарда (подъем и постепенное снижение уровня тропонина или более быстрые подъем и снижение уровня КФК-МВ), в сочетании как минимум с одним из следующих признаков:

(a) ишемических симптомов;
(b) развитием патологических зубцов Q на ЭКГ;
(c) ЭКГ изменениями, свидетельствующими об ишемии (элевация или депрессия ST, изменения Т);
(d) вмешательствами на коронарных артериях (ЧКВ).

ИМ со стойким подъемом ST (ИМП ST) - "новый" или предположительно "новый" стойкий подъем сегмента ST в двух или более смежных отведениях на уровне точки J составляющий 0,2 мВ (2 мм) или более в отведениях V1, V2 или V3, или 0,1 мВ (1 мм) в прочих отведениях (в сочетании с типичными изменениями маркеров некроза).

ИМ без стойкого подъема ST (ИМБП ST) - "новая" или предположительно "новая" депрессия сегмента ST или только изменения зубца Т (симметричная инверсия на 0,1 мВ или более) в 2-х или более смежных отведениях в сочетании с ишемическими симптомами в виде загрудинного дискомфорта (болей) либо клинических эквивалентов в виде:

-"беспричинных" тошноты, рвоты;
-стойкой одышки, связанной с левожелудочковой недостаточностью;
-"беспричинных" слабости, головокружения или синкоп.

Обязательно сочетание этих симптомов с типичными изменениями маркеров некроза.

Термины ИМП ST и ИМБП ST используют временно до окончательного определения варианта ИМ (с формированием или без формирования зубца Q, неопределенного типа)

Нестабильная стенокардия в отличие от ИМБП ST не сопровождается значимыми изменениями маркеров некроза миокарда. Она предусматривает:

Стенокардию, возникающую в покое, и затяжную (обычно больше 20 минут);
-впервые возникшую стенокардию на уровне как минимум 3 ФК;
-прогрессирующую стенокардию, в виде ее усиления от 1 ФК до, как минимум, 3 ФК.

Как известно, современная тактика ведения больных ОКС подразумевает возможность раннего хирургического вмешательства, особенно у пациентов с высоким риском неблагоприятного исхода. Однако сегодня в России лишь ограниченное число крупных медицинских центров располагают возможностями выполнения неотложных вмешательств на ко-ронарных артериях (ЧКВ, АКШ). Поэтому для большинства пациентов адекватная консервативная терапия - единственно возможный вариант лечения.

Цель лечения ОКС - ликвидация ишемии и ее осложнений, предупреждение развития некроза миокарда (или дальнейшего его распространения), улучшение и стабилизация коронарного кровотока, в конечном счете - улучшение прогноза больных.

Исходя из общности патогенеза ОКС, основными направлениями их медикаментозной терапии следует считать:

· лизис тромба, обтурирующего коронарную артерию (для ОКС с подъемом ST);
· предупреждение дальнейшего тромбообразования, микроэмболизации, и создание условий для спонтанного лизиса тромба, не закрывающего просвет сосуда;
· ликвидация ишемии и предупреждение ее возникновения;
· симптоматическая терапия (обезболивание, лечение сердечной недостаточности, шока, аритмий и т.д.)
· начало мероприятий по вторичной профилактике ИМ

Основные группы фармакологических средств, используемых при лечении ОКС, это антитромботические средства, антиангинальные средства, а также препараты других групп.

СРЕДСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОКС:

1. Антитромботические средства:

2. Антиангинальные средства:

3. Прочие средства:

ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ГРУПП ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОКС

Антитромботические средства

Антитромботические средства предназначены для предупреждения или ограничения тромбообразования, а также разрушения образовавшегося тромба. Их можно разделить на 3 большие группы: антитромбоцитарные средства, антикоагулянты и тромболитики. Прежде чем коснуться точек приложения действия лекарств каждой из групп необходимо коротко остановиться на основных этапах и механизмах свертывания крови.

Гемостаз осуществляется путем регулируемого взаимодействия сосудистых, тромбоцитарных и плазменных факторов (рис. 2.).

Сосудистый компонент гемостаза способствует уменьшению кровотечения из поврежденного сосуда за счет его сокращения и сдавления излившейся кровью, но что особенно важно, обнажение субэндотелиального слоя, богатого коллагеном и тканевым тромбопластином, запускает каскад реакций коагуляции.

Тромбоцитарный компонент гемостаза обеспечивает быстрое формирование тромбоцитарных сгустков в месте повреждения сосуда. Кроме того, тромбоциты выделяют вещества-вазоконстрикторы, а их мембраны обеспечивают поверхность и фосфолипидные компоненты для формирования комплексов "энзим-кофактор" на следующем этапе коагуляции. Взаимодействие плазменных факторов свертываемости приводит к завершению формирования тромба путем армирования его нитями фибрина. Типичный артериальный внутрикоро-нарный стенозирующий тромб состоит из белой головки (тромбоцитарный сгусток в месте повреждения эндотелия) и красного хвоста, обусловленного стазом крови.

Тромбоцитарный гемостаз включает 2 этапа: адгезия (прилипание) тромбоцитов к обнаженному коллагену сосудистой стенки (посредством фактора фон Виллебранда с помощью рецепторов Ib, а также рецепторов Ia) и их последующая агрегация (через связывание IIb и IIIa рецепторов тромбоцитов с молекулами фибриногена и других адгезивных белков). Мощнейшими стимуляторами агрегации являются тромбоксан А 2 и АДФ, секретируемые самими тромбоцитами, в результате взаимодействия их мембран с коллагеном и тромбином. Тромбоксан А2 синтезируется из арахидоновой кислоты с помощью фермента циклооксигеназы (ингибируется аспирином).

"Плазменный" этап коагуляции может инициироваться 2 путями: по внутреннему механизму, активируемому собственными факторами свертывания крови при контакте с отрицательно заряженной поверхностью тромбоцитов, и по внешнему механизму, активируемому тканевым тромбопластином, который появляется в циркулирующей крови только при повреждении сосуда.

Рисунок 2
ГЛАВНЫЕ ТОЧКИ ПРИЛОЖЕНИЯ ДЕЙСТВИЯ ОСНОВНЫХ АНТИТРОМБОТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

Общим в альтернативных путях коагуляции крови является активация фактора X. Последний в комплексе с активированным фактором V, прокоагулянтным фосфолипидом и ионами Ca 2+ вызывает на поверхности тромбоцитов превращение протромбина в тромбин (фактор II), который, в свою очередь, превращает фибриноген в фибрин (фактор I) и активирует фибринстабилизирующий фактор (фактор XIII).

При внутреннем пути свертывания фактор X активируется через последовательную активацию факторов XII (в присутствии высокомолекулярного кининогена и прекалликреи-на), XI и IX, под действием комплекса, состоящего из активированных факторов IX, VIII, прокоагулянтного фосфолипида и ионов кальция. При внешнем пути свертывания X фактор переходит в активную форму под действием активированного фактора VII в комплексе с тканевым тромбопластином.

Плазменными ингибиторами свертывания являются: ингибитор "пути" тканевого фактора - TFPI (ингибирует Xa, а также комплекс "VIIa+тканевой тромбопластин"), анти-тромбин III (ингибирует тромбин, факторы Xa и IXa), белок С (инактивирует факторы Va и VIIIa), белок S и тромбомодулин, а также гепариноподобные соединения, которые в ком-плексе с тромбином и антитромбином III усиливают активность последнего. Продукты де-градации фибрина (растворимый фибрин, комплексы фибрин-мономер) также обладают ан-титромбиновым действием.

Избыток фибриновых сгустков удаляет фибринолитическая система для восстановле-ния проходимости сосуда.

Развитие и прогрессирование атеросклероза коронарных артерий тесно сопряжено с тромбозом. Известно, что тромботическая окклюзия артерии развивается только в зоне ате-росклеротической бляшки (обычно вследствие ее разрыва или расслоения). Поэтому анти-тромботические средства занимают одно из центральных мест в профилактике и лечении ос-ложнений ИБС.

Антитромбоцитарные средства (антиагреганты)

Накопленные данные свидетельствуют о том, что роль тромбоцитов в патогенезе ИБС не ограничивается формированием внутрикоронарного тромба. Известно, что кровяные пластинки участвуют в развитии самой атеросклеротической бляшки путем стимуляции пролиферации гладкомышечных клеток (тромбоцитарный фактор роста), а также возникновения интрамуральных тромбов. Поэтому антитромбоцитарные средства необходимы не только для профилактики внутрисосудистого тромбоза, но и для замедления прогрессирования атеросклероза. Эти лекарства доказали свою эффективность при поражении как венечных, так и церебральных и периферических артерий. Данные средства уменьшают функциональную активность тромбоцитов, в первую очередь - их способность к агрегации. Блокада агрегации может быть достигнута за счет ингибирования эффектов тромбоксана А 2 (аспирин), АДФ (тиенопиридины) или нейтрализацией самих IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов (абсиксимаб и пр.).

АНТИТРОМБОЦИТАРНЫЕ СРЕДСТВА (АНТИАГРЕГАНТЫ):

Ингибиторы метаболизма арахидоновой кислоты:

1) ингибиторы циклооксигеназы:
ацетилсалициловая кислота(АСК), индобуфен, трифлузал

2) блокаторы тромбоксана:
пикотамид, ридогрел, вапипрост

Препараты, увеличивающие содержание цАМФ в тромбоцитах:

1) ингибиторы ФДЭ тромбоцитов
дипиридамол, трифлузал

2) стимуляторы аденилатциклазы
илопрост

Блокаторы АДФ-рецепторов (тиенопиридины):

Тиклопидин; клопидогрель

Антагонисты IIв/IIIа гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов:

Абциксимаб; эптифибатид, тирофибан, ламифибан

В комплексном лечении ОКС активно используют лишь ограниченный перечень антитромбоцитарных средств: это ингибитор циклооксигеназы - ацетилсалициловая кислота, блокаторы АДФ-рецепторов тиенопиридины - клопидогрель и тиклопидин, а также антагонисты IIв/IIIа гликопротеиновых рецепторов - асциксимаб, эптифибатид и тирофибан.

Дипиридамол и аналоги простациклина оказались неэффективными при лечении ОКС, а блокаторы тромбоксана не обнаружили преимуществ перед аспирином.

Целесообразно привести некоторые принципы использования антитромбоцитарных средств при ОКС:

· антиагреганты - краеугольный камень в лечении острых коронарных синдромов, и, следовательно, обязательный компонент терапии;

· их следует назначить как можно раньше, при этом лечение начинают с нагрузочных доз;

· аспирин назначают всем пациентам с ОКС при отсутствии противопоказаний; в случае непереносимости аспирина его заменяют на клопидогрель;

· антиагреганты, как правило, сочетают с введением гепарина или его низкомолекулярных фракций;

· при консервативной тактике введения ОКС целесообразно комбинировать антиагреганты с разным механизмом действия, хотя это и сопряжено с большим риском геморрагических осложнений;

· активность антиагрегантной терапии определяется тяжестью прогноза больного при обязательном учете возможного риска кровтотечений.

Ацетилсалициловая кислота (Аспирин, Акуприн, Экотрин, Плидол, Буфферин; кишечнорастворимые формы - Аспирин Кардио и Тромбо АСС; для в/в введения -Аспирин-DL-лизин).

Фармакодинамика: Ацетилсалициловая кислота (АСК) ингибирует циклооксигеназу в тканях и тромбоцитах, что вызывает блокаду образования тромбоксана А2, одного из главных индукторов агрегации тромбоцитов. Блокада циклооксигеназы тромбоцитов носит необратимый характер и сохраняется в течение всей жизни пластинок, т.е. на протяжении 7-10 дней, что обуславливает значительную длительность эффекта, который сохраняется и после выведения лекарства из организма. В дозах свыше 300 мг/сут АСК тормозит продукцию эндотелием антиагреганта и вазодилататора простациклина, что служит одним из дополнительных оснований к использованию более низких доз лекарства (75-160 мг/сут) в качестве антитромбоцитарного средства. Дозы аспирина ниже 75 мг вероятно менее эффективны, а дозы, превышающие 160 мг/сут, повышают угрозу кровотечений.

Действие АСК начинается уже через 5 мин после приема внутрь и достигает максимума через 30-60 минут, оставаясь стабильным на протяжении следующих 24 ч. Для восстановления функционального состояния тромбоцитов требуется не менее 72 ч после однократного приема малых доз АСК.

Аспирин снижает частоту случаев ИМ и смерти от сердечно-сосудистых причин у больных НС, поэтому аспирин назначают всем больным с подозрением на ОКС при отсутствии противопоказаний. При продолжении приема аспирина после стабилизации состояния больных достигается отдаленный профилактический эффект.

Фармакокинетика: Биодоступность АСК при приеме внутрь составляет 50-68%, максимальная концентрация в плазме создается через 15-25 мин (4-6 ч для кишечнорастворимых форм с замедленным высвобождением). При всасывании АСК частично метаболизируется в печени и кишечнике с образованием салициловой кислоты - более слабого антиагреганта. Поэтому в ургентной ситуации для повышения биодоступности и ускорения наступления эффекта первую таблетку АСК разжевывают во рту, что обеспечивает всасывание лекарства в системный кровоток, минуя печень. Период полувыведения АСК составляет 15-20 мин, салициловой кислоты - 2-3 ч. Экскреция АСК происходит в виде свободной салициловой кислоты через почки.

Показания: лечение ОКС; вторичная профилактика ИМ; профилактика тромбоза и реокклюзии после АКШ, ЧКВ, пластики периферических артерий; профилактика тромбоэмболий при хронической форме мерцательной аритмии, после протезирования клапанов сердца, при транзиторной церебральной ишемии, заболеваниях периферических сосудов.

Противопоказания: непереносимость АСК, тяжелая аллергия в виде приступов бронхоспазма (в т.ч. бронхиальная астма, сочетающаяся с риносинусопатией - "аспириновая астма"); гемофилия и тромбоцитопении; активное кровотечение, в т.ч. кровоизлияния в сетчатку; эрозивно-язвенные процессы в желудочно-кишечном тракте или другие источники кро-вотечения из ЖКТ или мочевых путей; тяжелая неконтролируемая АГ; тяжелая почечная и печеночная недостаточность.

Применение при ОКС: если пациент до поступления не принимал АСК, первую дозу лекарства (325-500 мг) ему следует разжевать во рту (используют обычный, а не кишечнорастворимый аспирин). Поддерживающая доза - 75-162 мг (можно использовать кишечнорастворимые формы) один раз в день после еды. В исследованиях, доказавших положительное действие аспирина при ОКС, применяли в основном "простые" (не кишечнорастворимые) формы препарата. Преимущества кишечнорастворимых форм АСК перед обычными с точки зрения частоты геморрагических осложнений не доказаны.

Есть указания на то, что некоторые пациенты могут быть резистентными к аспирину, хотя надежных клинических тестов для верификации этого состояния нет. У пациентов с высоким риском тромботических осложнений необходимо дополнять АСК другими антитромбоцитарными средствами (клопидогрель, антагонисты IIв/IIIа гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов).

Побочные эффекты: кровотечения, диспепсия и эрозивно-язвенные поражения эзофагогастродуоденальной зоны, бронхоспазм, острый приступ подагры из-за нарушения экскреции уратов, аллергические реакции.

Лекарственные взаимодействия: ослабление действия гипотензивных и мочегонных средств, повышение риска кровотечений при назначении с непрямыми антикоагулянтами, другими НПВС, потенцирование действия гипогликемических средств и пр.

Тиклопидин (Тиклид, Тиклин)

Фармакодинамика: Тиклопидин, препарат из группы тиенопиридинов, блокирует рецепторы АДФ на мембранах тромбоцитов, угнетая агрегацию и дегрануляцию. Лекарство увеличивает образование оксида азота эндотелиальными клетками, снижает вязкость крови.

По данным крупных исследований тиклопидин снижает риск осложнений у больных после ЧКВ со стентированием, а также частоту сосудистых осложнений у больных с церебровакулярными заболеваниями. Препарат эффективен при лечении облитерирующих заболеваний сосудов нижних конечностей, а у больных гломерулонефритом повышает клиренс креатинина и уменьшает выраженность протеинурии.

Действие тиклопидина начинается медленно, через 1-2 сут после приема, пик эффекта приходится на 3-6 день лечения, а продолжительность действия достигает 4-10 суток. Поэтому препарат не является средством "первой линии" для лечения ОКС.

Фармакокинетика: Биодоступность тиклопидина составляет 80-90% (увеличивается при приеме после еды), а максимальная концентрация в плазме достигается через 2 ч. Период полувыведения после приема первой дозы составляет 12-13 ч, он увеличивается до 4-5 дней при регулярном приеме лекарства. Устойчивая концентрация препарата в плазме созда-ется на 2-3-й неделе лечения. Метаболизм лекарства происходит в печени, экскреция метаболитов осуществляется с мочой, часть лекарства в неизменном виде выделяется с желчью.

Показания: вторичная профилактика ИМ; профилактика тромбоза и реокклюзии после ЧКВ, АКШ; лечение ОКС; профилактика инсульта у пациентов с транзиторной церебральной ишемией; профилактика тромбоза при облитерирующих заболеваниях периферических артерий.

Противопоказания: геморрагические диатезы; гематологические нарушения: нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения; желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние (и указания на них в анамнезе); тяжелая печеночная недостаточность; возраст до 18 лет; беременность и кормление грудью; гиперчувствительность к препарату.

Применение при ОКС: По 250 мг 2 раза в день после еды. При почечной недостаточности дозу тиклопидина уменьшают. Совместное назначение с АСК требует большой осторожности из-за высокого риска кровотечений. В первые 3 мес лечения раз в 2 недели выполняют анализ крови с подсчетом форменных элементов, в т.ч. тромбоцитов.

Побочные эффекты: возникают у половины пациентов, это диспепсия (30-40%), кровотечения (препарат отменяют за 10-14 дней до плановой хирургической операции), нейтропения (2,5%) агранулоцитоз (0,8%) и тромбоцитопения в первые 3 мес лечения (лихорадка, ангина, афтозный стоматит, пурпура), нарушения функции печени, гемолиз, головокруже-ние, головная боль, шум в ушах.

Клопидогрель (Плавикс)

Фармакодинамика: Клопидогрель, представитель группы тиенопиридинов, тормозящий агрегацию тромбоцитов путем необратимой и селективной блокады их АДФ-рецепторов.

Антитромбоцитарный эффект развивается через 2 ч после приема нагрузочной дозы препарата (снижение агрегации на 40%). Максимальный эффект (60% подавления агрегации) отмечается на 4-7 день постоянного приема поддерживающей дозы лекарства и сохраняется на протяжении 7-10 дней (период жизни тромбоцитов).

По данным крупного исследования CAPRIE, клопидогрель также эффективен, как и аспирин, а возможно даже чуть более эффективен, как средство вторичной профилактики ИМ, ишемического инсульта и смерти от сосудистых причин.

В сравнении с тиклопидином действие наступает быстрее, а переносимость лучше (намного реже гематологические и диспепсические осложнения), поэтому клопидогрель предпочтительнее для лечения ОКС.

Комбинация клопидогреля с АСК более безопасна, чем сочетание АСК с тиклопидином, хотя риск кровотечений все же возрастает. Тем не менее, одновременное назначение клопидогреля и аспирина более эффективно при лечении ОКС без подъема ST, чем монотерапия аспирином. Кроме того, лекарство в комбинации с аспирином существенно улучшает результаты ЧКВ.

Фармакокинетика: Биодоступность препарата высокая, максимальная концентрация в плазме создается через 1 ч. Клопидогрель является пролекарством, активностью обладает его метаболит после биотрансформации в печени. Период полувыведения составляет 8 ч. Лекарство экскретируется с мочой и с фекалиями.

Показания: лечение ОКС; вторичная профилактика ИМ, инсульта, тромбозов периферических артерий; профилактика тромбоза и реокклюзии после ЧКВ.

Противопоказания: индивидуальная непереносимость; активное кровотечение; эрозивно-язвенные процессы в желудочно-кишечном тракте; тяжелая печеночная недостаточность; возраст менее 18 лет.

Применение при ОКС: если до поступления пациент не принимал клопидогрель, то первая доза лекарства составляет 300 мг (4 таблетки) внутрь однократно (нагрузочная доза), далее ежедневная поддерживающая доза - 75 мг (1 таблетка) один раз в сутки вне зависимости от приема пищи на протяжении от 1 до 9 мес.

Если пациенту планируют выполнение АКШ (но не ЧКВ), клопидогрель не назначают или отменяют за 5, а лучше за 7 дней до операции для предупреждения опасных кровотечений.

Побочные эффекты: диспепсия и диарея, желудочно-кишечные кровотечения, внутричерепные кровоизлияния, нейтропении (в основном, в первые 2 недели лечения), кожная сыпь.

Лекарственные взаимодействия: повышение риска кровотечений при назначении с АСК и НПВС

Абциксимаб (Абциксимаб, РеоПро)

Фармакодинамика: Абциксимаб (АБ) - представитель группы антагонистов гликопротеиновых IIв/IIIа рецепторов тромбоцитов. IIв/IIIа-рецепторы (альфа IIb бетта 3 -интегрины) распо-ложены на поверхности кровяных пластинок. В результате активации тромбоцитов конфигурация этих рецепторов изменяется, что повышает их способность к фиксации фибриногена и других адгезивных белков. Связывание молекул фибриногена с IIв/IIIа рецепторами различных тромбоцитов приводит к соединению пластинок друг с другом - агрегации. Этот процесс не зависит от типа активатора и является конечным и единственным механизмом агрегации тромбоцитов.

АБ- Fab-фрагмент химерных человеческо-мышиных моноклональных антител 7Е3, он обладает высоким сродством к IIв/IIIа гликопротеиновым рецепторам тромбоцитов и свя-зывается с ними на длительное время (до 10-14 дней). В результате блокады более 80% рецепторов агрегация тромбоцитов нарушается на ее конечном этапе. После прекращения введения препарата происходит постепенное (в течение 1-2 сут) восстановление агрегационной способности кровяных пластинок.

АБ - неспецифичный лиганд, он также блокирует рецепторы витронектина эндотелиоцитов, вовлеченные в миграцию эндотелиальных и гладкомышечных клеток, а также рецепторы Mac-1 на активированных моноцитах и нейтрофилах. Однако клиническое значение этих эффектов пока не ясно. Наличие антител к АБ или к его комплексу с рецептором тромбоцитов может быть причиной анафилаксии и опасной тромбоцитопении.

Доказана способность препарата существенно улучшать прогноз у пациентов, подвергнувшихся ЧКВ, в первую очередь, у больных с ОКС, а также у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.

Эффективность АБ при консервативном лечении ОКС не доказана (в отличие от эптифибатида и тирофибана). Исследуются возможности комбинации препарата и других анта-гонистов гликопротеиновых IIв/IIIа рецепторов с тромболитиками при лечении ОКС с подъемом ST.

Фармакокинетика: При в/в введении устойчивая концентрация АБ поддерживается только путем непрерывной инфузии, после ее прекращения снижается в течение 6 ч быстро, а затем медленно (на протяжении 10-14 дней) из-за фракции лекарства, связанной с тромбоцитами. Экскреция лекарства осуществляется с мочой.

Показания: Профилактика тромбоза и реокклюзии в связи с проведением ЧКВ (в т.ч. с установкой стента) у пациентов с ОКС (с подъемом и без подъема сегмента ST), а также у пациентов из группы высокого риска.

Противопоказания: Внутреннее кровотечение; кровотечение из ЖКТ в анамнезе (в течение последних 6 недель); нарушение мозгового кровообращения (в т.ч. в анамнезе в пределах 2 лет, или при наличии значительных резидуальных неврологических проявлений); внутричерепное новообразование; предшествующие нарушения коагуляции (геморрагические диатезы, тромбоцитопения
Применение при ОКС: В/в болюсно (за 10-60 мин до ЧКВ) в дозе 0,25 мг/кг, затем 0,125 мкг/кг/мин (макс 10 мкг/мин) в течение 12-24 ч.

Меры предосторожности. Препарат необходимо набирать в шприц через фильтр 0,2-0,22 микрон с низким уровнем связывания белков для уменьшения вероятности развития тромбоцитопении из-за наличия белковых примесей. Не рекомендуется применять Аб после ангиопластики, если после операции вводился декстран. Контроль коагуляции осуществляют исходно, каждые 15-30 мин в течение ангиопластики и каждые 12 ч до удаления катетеров. Оцениваемые показатели: активированное время свертывания крови (на уровне 300-350 с), содержание гемоглобина, гематокрит, число тромбоцитов.

Побочные эффекты: кровотечения (в т.ч. внутричерепные, забрюшинные), брадикар-дия, АВ-блокада, гипотензия, диспепсия (тошнота, рвота), спутанность сознания, нарушения зрения, гипериммунные реакции (тромбоцитопения, анемия, лейкоцитоз, плевральный выпот, пневмонит, кожная сыпь, анафилактический шок). Риск кровотечений повышен у лиц старше 70 лет и массой тела менее 70 кг. Лечение тяжелых кровотечений предусматривает переливание тромбоцитарной массы.

Эптифибатид (Интегрилин)

Фармакодинамика: Эптифибатид (Эп) - блокатор гликопротеиновых IIв/IIIа рецепторов тромбоцитов из класса RGD-миметиков. Принципиально механизм действия сходен с Аб, однако Эп обладает селективностью в отношении к IIв/IIIа рецепторам.

Действие Эп наступает сразу же после в/в введения в дозе 180 мкг/кг. Подавление агрегации носит обратимый характер. Через 4 ч после прекращения в/в инфузии в дозе 2 мкг/кг/мин функция тромбоцитов достигает более 50% исходного уровня.

В отличие от АБ препарат, вероятно, эффективен при консервативном лечении ОКС.

Фармакокинетика: Фармакокинетика Эп при введении в рекомендуемых дозах имеет линейный характер, а максимальная концентрация достигается быстро. Степень связывания с белками 25%. Период полувыведения 2,5 ч. Экскреция лекарства примерно на 50% осуществляется с мочой.

Показания: Профилактика тромбоза и реокклюзии в связи с проведением ЧКВ (в т.ч. с установкой стента); острый коронарный синдром без подъема ST (в сочетании с АСК, НФГ или НМГ, а также возможно с тиклопидином).

Противопоказания: Геморрагический диатез или выраженные патологические кровотечения в ближайшие 30 дней; тяжелая артериальная гипертензия (систолическое АД более 200 мм рт.ст. или диастолическое АД более 110 мм рт.ст.) на фоне антигипертензивной терапии; большие хирургические вмешательства в течение последних 6 недель; инсульт в течение предыдущих 30 дней или геморрагический инсульт в анамнезе; зависимость от гемодиализа в связи с почечной недостаточностью; одновременное применение другого ингибитора IIв/IIIа рецепторов тромбоцитов для парентерального введения; гиперчувствительность к препарату.

Применение при ОКС: В/в струйно болюсом в дозе 180 мкг/кг в течение 1-2 мин, затем капельное введение в дозе 2 мкг/кг/мин (при уровне сывороточного креатинина до 2 мг/дл), в дозе 1 мкг/кг/мин (при уровне креатинина 2-4 мг/дл) в течение 72 ч или до выписки. При необходимости, время лечения можно увеличить до 96 ч максимально. Если планируют ЧКВ, Эп начинают вводить непосредственно перед операцией и продолжают не менее 12 ч. Активированное время свертывания крови необходимо контролировать на уровне 200-300 с.

Побочные эффекты: в основном кровотечения.

Антикоагулянты

Предназначение антикоагулянтной терапии - ингибирование плазменных факторов свертывания крови с целью профилактики образования или ограничения распространения тромбов. Эти средства включают антикоагулянты прямого и непрямого действия. Первые действуют путем непосредственного ингибирования тромбина и других факторов свертывания, вторые - нарушают синтез факторов коагуляции, в результате чего последние теряют свою активность. Антикоагулянты доказали свою эффективность при предупреждении и лечении, как венозных, так и артериальных тромбозов и эмболий, в частности при лечении ОКС.

ЛИТЕРАТУРА

1) Базисная и клиническая фармакология / Под. ред. Б.Г. Катцунга. Пер. с англ. под ред. Э.Э. Звартау: В 2-х томах. - М.: Бином - СПб.: Невский Диалект,1998. - Т.2. - С.26-43.

2) Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Издательство БИНОМ - СПб.: Невский Диалект, 2002. - 926 с.

3) Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. М.: РЛС, 2004. - 1497 с.

6) Руксин В.В. Неотложная кардиология. - 4-е изд., перераб. и доп. СПб.: "Невский Диалект", 2000. - 503 с.

7) Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2003.- 1488 с.

8) Alpert J.C. and Thygesen K., et al. Myocardial Infarction Redefined - A Consensus Document of The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the Redefinition of Myocar-dial Infarction. The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee. // JACC. - 2000. - Vol.36, № 3. - P.959-969.

9) Antman E.M. et al. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial In-farction-Executive Summary A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction) // JACC. - 2004. - Vol. 44, № 3. - P. 671-719.

10) Bertrand M.E. et al. Management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST segment elevation. The Task Force on Management of acute coronary syndromes of the European Society of Cardiology. // Eur Heart Journal. - 2002. - Vol.23. - P.1809-1840.

11) Braunwald E. et al. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With Unstable Anginaand Non-ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable An-gina) // Journal of the American College of Cardiology. - 2000. -Vol. 36, №. 3. - P.970-1062.

12) Braunwald E. et al. ACC/AHA 2002 Guideline Update for the Management of Patients With Unstable Angina and Non-ST-Segment Elevation Myocardial Infarction-Summary Article A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina) // JACC. - 2002. -Vol. 40, №. 7. - P.1366-1374.

13) Management of acute coronary syndromes: acute coronary syndromes without persistent ST segment eleva-tion. Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology. // Eur Heart Journal. - 2000. - Vol.21. - P.1406-1432.

Owing to adverse influences of factors of environment at world level are widespread neurotouch relative deafness. In this connection topical issues of their early identification and carrying out preventive actions.

Key words: environment, neurotouch relative deafness, prevention

УДК 616.127.005.8-085

ТРОМБОЛИТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ С ПОДЪЕМОМ ST

Г.К. Асанова

Южно-Казахстанская государственная фармацевтическая академия, г. Шымкент

Важнейшая стратегия лечения пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом ST - фармакологическая реперфузия c использованием тромболитических препаратов. Тромболитическая терапия должна быть направлена на скорейшее восстановление проходимости инфаркт-связанной артерии, а также на борьбу с реокклюзией коронарной артерии.

Ключевые слова: острый коронарный синдром, фармакологическая реперфузия, тромболитическая терапия, альтеплаза

Острый коронарный синдром (ОКС) - период обострения ишемической болезни сердца (ИБС). Как известно, течение атеросклеротического поражения артерий характеризуется чередованием стабильной и нестабильной фаз. В клиническую практику термин был введен в связи с необходимостью экстренных вмешательств на раннем этапе острого заболевания, до установления точного диагноза, наличия или отсутствия инфаркта миокард . Термин «острый коронарный синдром» в медицинскую практику был предложен новозеландским клиницистом Harvey White в 1996-1997 гг. . В соответствии с определением экспертов Европейского общества кардиологов (ЕОК) и Американского кардиологического колледжа острый коронарный синдром - это сочетание клинических признаков или симптомов, позволяющих предполагать острый инфаркт миокарда (ОИМ) или нестабильную стенакардию .

Общим патофизиологическим субстратом острого коронарного синдрома в основе которого лежит ишемия миокарда является разрушение нестабильных бляшек . Определяющим фактором развития того или иного варианта ОКС являются количественные характеристики процесса тромбообразования - степень и

продолжительность окклюзии коронарной артерии. Процесс развития атеросклеротической бляшки инициируется эндотелиальной дисфункцией , что способствует миграции моноцитов в интиму сосудов, проникшие в интиму сосудов моноциты трансформируются в макрофаги, которые с помощью рецепторов поглощают липопротеиды. Перегруженные липидами макрофаги превращаются в пенистые клетки. Пенистые клетки в большинстве своем остаются в интиме артерий и погибают, подвергаются апоптозу - запрограммированной клеточной смерти и разрушению клеточной оболочки. При этом происходит выделение накопленных в пенистых клетках эфиров холестерина, неэстерифицированного холестерина и кристаллов моногидрата холестерина. Эти процессы приводят к очаговым скоплениям холестерина в интиме артерий и создают предпосылки для развития липидных пятен, затем липидных полосок и в последующем атеросклеротических бляшек . В удалении холестерина из пораженной интимы помимо макрофагов участвуют липопротеиды высокой плотности, обеспечивающие обратный транспорт холестерина. Если поступление в интиму липопротеидов преобладает над выведением, липиды накапливаются, образуют липидное ядро атеросклеротической бляшки. Дальнейшее развитие атеросклеротического поражения характеризуется миграцией гладкомышечных клеток в интиму и их пролиферацией, разрастанием соединительной ткани и формированием фиброатеромы . Атеросклеротическая бляшка на этой стадии имеет липидное ядро и фиброзную оболочку. По мере прогрессирования атеросклеротического поражения в бляшку начинают врастать микрососуды, образуя сосудистую сеть. Микроваскулярная сеть может способствовать развитию различных осложнений, сосуды могут легко разрываться, приводить к кровоизлияниям и образованию тромбов . Тромбозу предшествуют трещины, надрывы, разрывы фиброзной покрышки и осложненная атеросклеротическая бляшка становится источником эмболии в различные артерии . По клиническому течению и динамике изменений на ЭКГ острый коронарный синдром подразделяется на ОКС с подъемом ST (ОКСспST) при выявлении подъема сегмента ST минимум в двух последовательных отведениях и ОКС без подъема ST при отсутствии подъема сегмента ST . ОКС со стойким подъемом сегмента ST (более 20 минут) или «новой» (впервые возникшей блокадой левой ножки пучка Гиса) на ЭКГ у пациентов с наличием ангинозной боли или дискомфорта в грудной клетке отражают наличие острой полной окклюзии коронарной артерии и в большинстве случаев приводит к развитию инфаркта миокарда с подъемом ST. В данном случае целью лечения является достижение полной и стойкой реперфузии миокарда посредством первичного коронарного вмешательства или фибринолитической терапии .

Тромболитическая терапия (ТЛТ) - важная часть восстановления коронарного кровотока, особенно в случаях невозможности проведения первичного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). В развитие тромболитической тера-

Гигиена труда и медицинская экология. №2 (47), 2015

пии при инфаркте миокарда огромный вклад внесли ученые советской школы Е.И. Чазов, Г.В. Андреенко, В.М. Панченко .

Исследования DeWood и др. в 1980г., Rentrop и др. в 1979г. с широким использованием коронароангиографии, а также морфологические работы Falk и Davies в 1983г. , убедительно показавшие, что причиной развивающегося инфаркта миокарда (ИМ) является внутрикоронарный тромбоз, возникающий, как правило, на месте имеющейся атеросклеротической бляшки с поврежденной поверхностью при ОИМ сыграли решающую роль в развитии ТЛТ. На основании результатов этих работ были проведены две крупные многоцентровые исследования, ставшие классическими, так как именно с их помощью была доказана

эффективность ТЛТ для снижения смертности при ИМ. Одно из них - GISSI___1

(Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi ne nell’Infarto miocardico) - было выполнено в Италии и опубликовано в 1986г.; второе - ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) - было международным, и его результаты стали доступными в 1988г. .

Мнения ученых в вопросе какой способ экстренной помощи при ОКС лучше: инвазивный или медикаментозный расходятся, считается наиболее эффективным способом помощи при ИМ чрескожная коронарная ангиопластика с последующим стентированием при ургентном выполнении этих манипуляции.

Возможности современной фармакотерапии при ИМ изучены достаточно хорошо, поскольку проблема эта очень актуальна. Значимое снижение смертности при догоспитальной ТЛТ в первые 2 часа показали метаанализы проведенных ранее исследований , подтвержденные данными проводимых в Европейских странах регистров и анализами нескольких последних рандомизированных исследований . При адекватном выборе компонентов тромболитической терапии эффективность медикаментозного лечения не уступает эффективности коронарных интервенций . Тромболитическая терапия рекомендована больным с ОКС с подъемом ST, не имеющим противопоказаний, в течение 12 часов от начала симптомов, если первичное ЧКВ не может быть проведено в течение 120 минут от первого медицинского контакта . Время начала лечения является решающим фактором эффективности проведения тромболизиса . При проведении ТЛТ в ранние сроки достигается наилучший эффект восстановления коронарного кровообращения, что обосновывает необходимость и преимущество ТЛТ на догопи-тальном эффекте .

ТЛТ с начала 90-х годов вошла в перечень обязательных мероприятий при ОИМ. Для растворения тромба, окклюзирующего артерию, используют фибринолитические препараты, для поддержания проходимости коронарной артерии -различные классы антитромботических средств: препараты, ингибирующие функцию тромбоцитов, а также образование и инактивацию ключевого фермента свертывания - тромбина.

Гигиена труда и медицинская экология. №2 (47), 2015

Современные тромболитические препараты представляют собой активаторы плазминогена, способствующие переходу плазминогена в плазмин, - активную протеазу, способную расщеплять фибрин до мелких фрагментов, выводящихся из организма органами ретикуло-эндотелиальной системы. В настоящее время установлено, что эффективность тромболизиса зависит от быстроты его проведения по отношению к началу симптомов ИМ. Преимущества раннего тромболизиса безусловны, так как это способствует снижению смертности, а у 40% обрывает процесс развития ИМ. Ранний тромболизис препятствует необратимому повреждению, развитию дисфункции миокарда и внезапной смерти, большая часть случаев которой происходит в первые часы ИМ. Поэтому первый час от начала симптомов ИМ получил название «золотого» часа для проведения тромболизиса.

Эффективность тромболизиса в большей степени проявляется у наиболее тяжелых больных ИМ и возрастает пропорционально увеличению риска смерти. При безусловном преимуществе раннего тромболизиса поздний тромболизис, проведенный стрептокиназой в первые 12-24 ч от начала симптомов ИМ, также способен уменьшить смертность за 5 недель наблюдения на 19% (ISIS-2) . По данным исследования LATE (Late Assessment of Thrombolytic Efficacy), при позднем тромболизисе тканевым активатором плазминогена (ТАП) смертность за 35 дней наблюдения снижается на 27%. Среди возможных механизмов положительного влияния позднего тромболизиса рассматривают воздействие на электрическую стабильность миокарда, механизмы ремоделирования левого желудочка и возникновения аритмий .

Серьезной проблемой тромболитической терапии являются геморрагические осложнения - их частота составляет в среднем около 0,7%, причем 0,4% приходится на наиболее грозные осложнения - геморрагические инсульты. Возраст старше 65 лет, масса тела менее 70 кг, систолическая и диастолическая артериальная гипертензия, патология сосудов головного мозга в анамнезе являются достоверными факторами риска геморрагического инсульта . Противопоказания к тромболизису разделяют на абсолютные и относительные. К абсолютным относят инсульт, кровотечение из желудочно-кишечного тракта в предшествующий месяц, эпизоды геморрагического диатеза в анамнезе, травму или большую операцию, перенесенные в предшествующие 3 недели, пункцию крупных некомпрессируемых сосудов, расслаивающую аневризму аорты. К относительным - преходящее нарушение мозгового кровообращения в предшествующие 6 месяцев, терапию непрямыми антикоагулянтами, беременность, травмы после реанимации, рефрактерную артериальную гипертонию (систолическое артериальное давление выше 180 мм рт. ст.), прогрессирующее заболевание печени и инфекционный эндокардит .

Наиболее изученные и применяемые тромболитики - стрептокиназа и аль-теплаза, тканевой активатор плазминогена. Стрептокиназа из-за антигенных свойств может вызывать анафилактические реакции, частота которых составляет до

Гигиена труда и медицинская экология. №2 (47), 2015

0,1%. В исследованиях GISSI-1 и ISIS-2 было установилено, что внутривенное введение 1,5 млн. ед. стрептокиназы в течение 60 мин улучшает прогноз при ИМ. У больных в первые 12 ч ИМ, выявлено снижение смертности на 18%, а у больных с тромболизисом, проведенным в первый час от начала ИМ, - на 47%. Эффективность тромболизиса сохранялась в течение 1 года наблюдения и была доказана для больных с обширным ИМ, а также для лиц в возрасте старше 65 лет. В первые 24 ч ИМ, снижение смертности в группе больных, получивших стрептоки-назу, составило 23% .

Альтеплаза, коммерческое название «Актилизе» - тканевой активатор плазминогена представляет собой фермент, синтезируемый эндотелием и способный превращать плазминоген в плазмин в присутствии фибрина. Активность ТАП зависит от фибрина, имеет короткий период полужизни в плазме крови и регулируется специфическим ингибитором ИТАП-1. Активация ТАП происходит на поверхности фибрина, при этом образующийся плазмин защищен от действия специфического ингибитора антиплазмина. В отличие от стрептокиназы альтеплаза является фибрин-селективным препаратом, обладает способностью растворять устойчивые к лизису тромбы и не вызывает резкого снижения плазминогена. Альтеплаза - физиологический активатор плазминогена и не обладает аллергенными свойствами. При его введении не вырабатываются антитела, поэтому его можно вводить повторно и в отличие от стрептокиназы реже вызывает гипотонию и шок.

Снижение смертности при применении альтеплазы впервые показано в исследовании ASSET (AngloScandinavian Study of Early Thrombolysis). В дальнейшем в исследовании GUSTO_I (Global Utilization of Streptokinase and t-PA for Occluded coronary arteries_I), у альтеплазы по сравнению со стрептокиназой были обнаружены наибольшие преимущества в отношении смертности при переднем ИМ, у лиц старше 75 лет .

Важным критерием эффективности тромболитического препарата кроме влияния на смертность является степень восстановления коронарного кровотока в инфаркт-связанной артерии (ИСА) .

Для повышения эффективности тромболитической терапии перспективным является поиск новых тромболитических агентов так, как известно, что у 10-15% больных ИМ тромбы в коронарных артериях устойчивы к действию тромболи-тиков. После изучения структуры молекулы альтеплазы и функции ее различных доменов поиск новых препаратов был связан с созданием рекомбинантных молекул с отсутствием определенных доменов или с созданием мутантных молекул. В отличие от альтеплазы, рекомбинантный активатор плазминогена (ретеплаза) отличается отсутствием в молекуле трех доменов, что, уменьшает сродство к фибрину на поверхности тромба и большую возможность проникать внутрь тромба. У ретеплазы больше, чем у альтеплазы, период полужизни, что позволяет ввести препарат быстрее и в меньшей дозировке.

Гигиена труда и медицинская экология. №2 (47), 2015

В исследований GUSTO_III (The Global Use of Strategies to Open Occluded coronary arteries_III) сравнивалась эффективность альтеплазы и ретеплазы. В этом исследовании ретеплаза не обнаружила преимуществ перед альтеплазой в отношении смертности. Единственным преимуществом ретеплазы оказался способ ее введения в виде двух внутривенных болюсов .

Эффективность тенектеплазы-мутантной формы альтеплазы сравнивалась с «золотым» стандартом тромболитической терапии-альтеплазой у больных ИМ в исследовании ASSENT-2 (The Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic-2).

По частоте случаев смерти и выживаемости у групп, получавших тенекте-плазу и альтеплазу, показатели полностью совпали, и в случае тенектеплазы преимуществом по сравнению с альтеплазой, оказалось удобство введения препарата . Альтеплаза на сегодняшний день является наиболее широко применяемым тромболитиком, имеет определенные преимущества перед стрептокиназой, заключающиеся в фибриноспецифичности, более быстром восстановлении проходимости ИСА, отсутствии аллергенных свойств, возможности повторно использовать препарат, а также в большей эффективности в отношении снижения смертности.

Таким образом, тромболитическая терапия входит в перечень стандартных мероприятий при ОКС с подъемом ST. Установлено, что при ее использовании в первые 6 ч от начала ИМ она спасает потенциально некротизированный миокард, улучшает функцию левого желудочка и, самое главное, снижает показатели смертности .

Основные стратегии при лечении ОКС с подъемом ST тромболитическая терапия и чрескожное коронарное вмешательство. При помощи ЧКВ достигается восстановление в 90-95% случаев, при ТЛТ - в 60-70% случаев. Преимуществами ЧКВ являются более редкое развитие рестеноза в ИСА, постинфарктной стенокардии и рецидивов ОИМ, а также возможность проведения при относительных и абсолютных противопоказаниях к ТЛТ. Первичное коронарное вмешательство позволяет избежать риск кровотечения вследствие фибринолитической терапии, увеличивает фракцию выброса левого желудочка и улучшает отдаленные результаты . Первичное коронарное вмешательство - экстренное ЧКВ при ОКС с подъемом ST, без предшествующей фибринолитической терапии является предпочтительной тактикой реперфузии, при условии выполнения в пределах установленных временных рамок . Но существующие экономические и организационные трудности в реализации проведения ЧКВ, ограничивают проведение данного вида помощи больным с острым коронарным синдромом. Фармакологическая реперфузия позволяет восстановить ИСА в более ранние сроки, даже на этапе скорой помощи, также к преимуществам относится простата в проведении, меньшая стоимость в сравнении с ЧКВ.

Гигиена труда и медицинская экология. №2 (47), 2015

Литература

1. Аронов Д.М. Кардиологическая реабилитация на рубеже веков // Сердце. - 2002. - №1(3). - С.123-125.

2. Оганов Р.Г. Профилактическая кардиология: от гипотез к практике // Кардиология. - 1999. - №39(2). - С. 4-10.

3. Myocardial Infarction Redefined - A Consensus Document of the Joint Europen Society of Cardiology / American College of Cardiology Cammitee for the Myocardial Infarction // J. Am. Coll. Cardiol. - 2000. - Vol.36. - P. 959-1062.

4. Ройтберг Г.Е., Струтынский А.В. Внутренние болезни. - М.: МЕДпресс-информ, 2011. - 315 с.

5. Moncada S., Higgs A. The L-arginine-nitric oxide patway // N Engl. J. Med.-1993. - Vol.329. - P. 2002-2012.

6. Stewart D., Kubac J., Costello K., Cernacek P. Increased plasma endotelin-1 in the early hours of acute myocardial infarction // Coll. Cardiol. - 1991. - Vol.18. - P. 38-43.

7. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. -СПб: Питер, 1995. - 304 с.

8. Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону / под. ред. Э. Фаучи, Ю. Браунвальда, К.Иссельбахера и др. Пер. с англ. - М.: Практика, 2005. - С.1638-1645.

9. Davies M.J. The pathofhysiology of acute coronary syndromes // Heart. -2000. - Vol.83. - P. 361-366.

10. Glas C.K., Witztum J. I. Atherosclerosis, the road ahead // Cell. - 2001. -Vol.8. - P. 503-516.

11. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction on patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC). Eur.

12. 2013 ACCF/AHA Guidelines for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology Foundation / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // JACC. - 2013. - N 61. - Р. 485-510; Steg PG, Goldberg RJ, Gore JM, et al GRACE Investigators. Baseline characteristics, management practices, and in hospital outcomes of patients hospitalized with acute coronary syndromes in the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) // Am. J. Cardiol. - 2002. N 90(4). - Р. 358-63.

13. Чазов Е.И., Андреенко Г.В. Экспериментальное обоснование терапии лизирующими препаратами // Совещание по применению антикоагулянтов. - JL, 1961. - С. 66.

14. Панченко В.М. Опыт клинического применения фибринолизина // Терапевтический архив. - 1964. - №1. - С. 43-50.

Гигиена труда и медицинская экология. №2 (47), 2015

15. Чазов Е.И., Матвеева Л.С., Мазаев A.B. и др. Внутрикоронарное назначение фибринолизина при остром инфаркте миокарда // Терапевтический архив. -1976. - №4. - С. 8.

16. DeWood M.A., Spores J., Notske R. et al. Prevalence of total coronary occlusion during the early hours of transmural myocardial infarction // N. Engl. J. Med.

1980. - Vol.303. - P. 897.

17. Rentrop P., Blanke H., Karsch K.R., Kaiser H. et al. Selective intracoronary thrombolysis in acute myocardial infarction and unstable angina pectoris // Circulation.

1981. - Vol.63. - P. 307.

18. Davies M.J., Thomas A. Thrombosis and acute coronary-artery lesions in sudden cardiac ischemic death // N. EngL. J. Med. - 1984. - Vol.310. - P. 1137-40.

19. Falk E. Plaque rupture with severe pre-existing stenosis precipitating coronary thrombosis // Br/ Heart J. - 1983. - Vol.50. - P. 127-334.

20. Effectiveness of intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction. Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell’Infarto Miocardico (GISSI) // Lancet. - 1986. - Vol.8478. - P. 397-402.

21. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17, 187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group // Lancet. - 1988. - Vol.2. -P.349.

22. Morrison L.J., Verbeek P.R., McDonald A.C. et al. Mortality and prehospital thrombolysis for acute myocardial infarction: A meta-analysis // JAMA. - 2000. -Vol.283(20). - P. 2686-2692.

23. Steg P.G., Bonnefoy E., Chabaud S. et al. Impact of time to treatment mortality after prehospital fibrinolysis or primary angioplasty: data from the Captim randomized clinical trial // Circulation. - 2003. - Vol.108(23). - P. 2851-2856.

24. Boersma E., Maas A.C.P., Deckers J.W., Simoons M.L., Early thrombolytic treatment in acute myocardial infarction: reappraisal on the golden hour // Lancet. -1996. - Vol.348. - P.771-775.

25. Welssh R.C., Chang W., Goldstein P. et al. Time to treatment and the impact of a physician on prehospital management of acute ST elevation myocardial infarction: insights from the ASSENT-3 PLUS: trial // Heart. - 2005. - Vol.91(11). - P. 14001406.

26. Primary versus tenecteplase-facilitated percutaneous coronary intervention in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction (ASSENT-4 PCI): randomized trial // Lancet. - 2006. - Vol.367(9510). - P. 569-578.

27. Jemberg T., Johanson P. Held C. et al. Association between adoption of evidence-based treatment and survival for patients with ST-elevation myocardial infarction // J. Am. Med. Assoc. - 2011. - Vol.124. - P.40-47.

Гигиена труда и медицинская экология. №2 (47), 2015

28. Fox K.A., Steg P.G. Eagle K.A. et al. Decline in rates of death and heart failure in acute coronary syndromes, 1999-2006 // J. Am. Med. Assoc. - 2007. -Vol.297. - P. 1892-1900.

29. White H.D. Thrombolytic therapy in the elderly // Lancet. - 2000. - Vol.356 (9247). - P. 2028-2030.

30. Indications for fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: collaborative overview of early mortality and major morbidity results all randomized trials of more than 1000 patients. Fibrinolytic therapy Trialists"(FTT) Collaborative Group // Lancet. - 1994. - Vol.343. - P. 311-322.

31. Kalla K., Christ G., Karnik R. et al. Implementation of guidelines improves the standard of care: the Viennese registry reperfusion in ST-elevation myocardial infarction (Vienna STEMI) registry // Circulation. - 2006. - Vol.113. - P. 2398-2405.

32. Абсеитова С.Р. Острый коронарный синдром: современные аспекты диагностики и лечения. - Астана, 2014. - 130 с.

33. De Luca G., Suryapranata H., Ottervanger J.P., Antman E.M. Time delay to treatment and mortality in primary angioplasty for acute myocardial infarction: every minute of delay counts // Circulation. - 2004. - Vol.109. - P. 1223-1225.

34. Руда М.Я. Острый коронарный синдром: система организации лечения // Кардиология. - 2011. - №3. - С. 4-9.

35. LATE Study Group. Late Assessment of Thrombolytic Efficacy (LATE) study with alteplase 6-24 hours after onset of acute myocardial infarction // N. Engl. J. Med. - 1993. - Vol.342. - P. 759-766.

36. Wilcox R.G., Von der Lippe G., Olsson C.G. et al. Trial of tissue plasminogen activator for mortality reduction in acute myocardial infarction. Anglo Scandinavian Study of Early Thrombolysis (ASSET) // Lancet. - 1988. - N2. - P. 525-530.

37. The GUSTO Investigators, An international randomized trial comparing four thrombolytic Strategies of acute anterior myocardial infarction // N. Engl. J. Med. - 1993. - Vol.329. - P. 673-682.

38. McManus D.D., Gore J., Yarzebski J. Et al. Recent trends in the incidence, treatment, and outcomes of patients with STEMI and NSTEMI // Am. J. Med. - 2011. -Vol.124. - P. 40-47.

39. Baim D.S., Braunwald E., Feit F., Knatterud G.L. et al. The Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) Trial phase II: additional information and perspectives // J. Am. Coll. Cardiol. - 1990. - Vol.15. - P. 1188-92.

40. A Comparison of reteplase with alteplase for acute myocardial infarction. The Global Use of Strategies to Open Occluded coronary arteries (GUSTO III) Investigators // N. Engl. J. Med. - 1997. - Vol.337. - P.1118-1123.

41. Van De Werf F., Adgey J., Ardissno D. et al. Single-bolus tenecteplase compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction: the ASSENT-2 (The Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic-2) doubleblind randomized trial // Lancet. - 1999. - Vol.121. - P. 716-722.

Гигиена труда и медицинская экология. №2 (47), 2015

42. Efficacy and safety of tenecteplase in combination with enoxaparin, abci-ximab, unfractionated heparin: the ASSENT-3 randomized trial in acute myocardial infarction // Lancet. - 2001. - Vol.358. - P. 605-613.

43. D"Souza S.P., Mamas M.A., Fraser D.G., Fath-Ordoubadi F. Routine early coronary angioplasty versus ischaemia-guided angioplasty after thrombolysis in acute ST- elevation myocardial infarction: a meta-analysis // Eur. Heart. J. - 2011. - Vol.32. -P. 972-982.

44. Menon V., Pearte C.A., Buler C.E. et al. Lack of benefit from percutaneous intervention of persistently occluded infarct arteries after the acute plase of myocardial infarction is time independent: insights from Occluded Artery Trial // Eur. Heart. J. -2009. - Vol.30. - P. 183-191.

45. Widimsky P., Faigader J., Danchin N., Wijns W. «Stent 4 Life»targeting PCI at all Who Will benefit the most. A joint project between EAPCI, Euro-RCR, EUCOMED and the ESC Worcing Gare // EuroIntervention. - 2009. - Vol.4. - P. 555557.

46. Ioannidis J.P., Katrinsis D.G. Percutaneous coronary intervention for late reperfusion after myocardial infarction in stable patients // Am. Heart. J. - 2007. -Vol.154. - P. 1065-1071.

ST-нің жоғарылауымен жүретін өткір коронарлық синдромы бар науқас-тарды емдеудің ең маңызды стратегиясы - тромболитикалық препараттарды қол-дану арқылы фармакологиялық реперфузия. Тромболитикалық терапиясы ин-фаркт-байланысты артерияның өтімділігін тез арада қалпына келтіруге, сондай-ақ тәж артериясының реокклюзиясына бағытталуы тиіс.

Түйінді сөздер: өткір коронарлық синдром, фармакологиялық реперфузия, тром-болитикалық терапия, альтеплаза

The most important treatment strategy for patients with acute coronary syndrome with ST-elevation pharmacological reperfusion with use of thrombolytic agents. Thrombolytic therapy should be directed to the early restoration of patency of the infarct-related artery, as well as the fight against coronary arteryreocclusion.

Key words: acute coronary syndrome, pharmacological reperfusion, thrombolysis, alteplase

Гигиена труда и медицинская экология. №2 (47), 2015