Трудности лечения рецидивирующей инфекции мочевых путей. Возможности фитопрепаратов

УРОЛОГИЯ И ГИНЕКОЛОГИЯ

Л.А.СИНЯКОВА, д.м.н., профессор, МЛ.ШТЕЙНБЕРГ, А.М.ПЛЕСОВСКИЙ, РМАПО, Москва

Рецидивирующие инфекции нижних мочевых путей:

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

Проблема рецидивирующих инфекций нижних мочевых путей (РИНМП) у женщин, затрагивающая не только физическое здоровье женщины, но и сексуальную жизнь семейной пары, деторождение, в настоящее время не только приобретает социальный характер, но и является междисциплинарной. РИНМП встречаются часто (каждая 10 женщина страдает хроническим, часто рецидивирующим циститом), однако только у 40% женщин с дизурией развивается хронический цистит. Недостаточная изученность этиологии и патогенеза РИНМП, отсутствие алгоритма диагностики и лечения и единых подходов к этой серьезной проблеме у различных специалистов (урологов, гинекологов, терапевтов, дерматовенерологов) приводят к неэффективности проводимой терапии

и высокой частоте развития рецидивов.

Ключевые слова: рецидивирующие инфекции нижних мочевых путей, дисбактериозы, дизурия, хронический цистит

В подавляющем большинстве случаев РИНМП являются вторичными, развиваются на фоне инфекций, передающихся половым путем, аномалий расположения наружного отверстия уретры, гипоэстрогене-мии, воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ), эндометриоза, тазового венозного полнокровия. К сожалению, лечение чаще всего сводится к назначению различных антибактериальных препаратов, причем врачи не учитывают роль эндометриоза, сальпингоофорита, герпеса в ге-незе жалоб больной. Неполноценное обследование больных РИНМП (в частности, терапевтами, которые и не должны заниматься обследованием и лечением данных больных) усугубляет проблему, приводит к развитию дисбактериозов, дисбио-зов влагалища. Хронический цистит с частыми рецидивами может приводить к развитию восходящего пиелонефрита, нарушению замыкательного аппарата устьев мочеточника с возникновением пузырно-мочеточниковых рефлюксов, что представляет гораздо более серьезную проблему. Ошибки в лечении данных заболеваний дорого обходятся больным. Часто в клинической практике врачи, не получая эффекта от антибактериальной терапии, вместо того чтобы попытаться выяснить причину развития и рецидивов заболевания, назначают длительные непрерывные курсы лечения препаратами различных групп. На фоне неадекватного лечения сохраняется

диспареуния, заставляющая женщин отказываться от сексуальных отношений, затрудняющая планирование беременности. Еще одной проблемой является лечение только женщины и отсутствие обследования и лечения полового партнера.

В 2005 г. мы предложили алгоритм диагностики и лечения рецидивирующих инфекций мочевых путей , согласно которому необходимо проводить обследование пациенток на наличие ИППП, аномалий расположения наружного отверстия уретры, что обусловливает необходимость дифференцированного подхода к лечению этой категории больных и проведения не только этиологической, но и патогенетической терапии (табл. 1).

В последнее время мы убедились, что указанный алгоритм является неполным. Среди 200 пациенток с дизурией, обследованных в клинике за последние 3 года, у 5 больных был диагностирован интерстициальный цистит, подтвержденный данными цистоскопии и морфологически. При этом некоторые из этих больных до поступления в клинику никогда не заполняли дневники мочеиспускания, и им была назначена антибактериальная терапия по поводу хронического цистита. Это свидетельствует о незнании врачами алгоритмов обследования больных при определенных заболеваниях. Еще одной проблемой является то, что при наличии явных клинических признаков интерстициального цистита цистоскопия выполняется без адекватного (общего) обезболивания из-за незнания врачами рекомендаций Европейской ассоциации урологов, рекомендаций, разработанных Национальным институтом здоровья США, а также непонимания сути проблемы.

■ Хронический цистит с частыми рецидивами может приводить к развитию восходящего пиелонефрита, нарушению замыкательного аппарата устьев мочеточника с возникновением пузырно-мочеточниковых рефлюксов, что представляет проблему.

И медицинский

совет №7-8 2011

В последнее время все чаще встречаются больные хроническим уретритом и рецидивирующим циститом, которые развиваются на фоне вирусных инфекций. Поражение органов мочевой системы является вторичным, а нарушения мочеиспускания в ряде случаев возникают на фоне выраженного нарушения нормальной микрофлоры влагалища. Поэтому мы считаем, что в алгоритм обследования пациенток с дизурией необходимо включить заполнение дневников мочеиспускания (как минимум за двое суток), мазки из уретры, влагалища, цервикального канала, посев из влагалища на флору и чувствительность к антибиотикам с обязательным количественным определением лактобактерий, иммуноферментный анализ (ИФА) с определением иммуноглобулинов G и М к герпесу 1 и 2 типа и цитомегаловирусу.

Распространенной ошибкой является то, что врачи амбулаторной практики выполняют цистоскопию и при обнаружении лейкоплакии не производят биопсию.

Больной ставят диагноз «лейкоплакия мочевого пузыря» и этим ограничиваются. Однако в зависимости от результатов морфологического исследования принципиально меняется тактика, т.к. и плоскоклеточная папиллома, требующая выполнения трансуретральной резекции мочевого пузыря, и истинная лейкоплакия мочевого пузыря (плоскоклеточная метаплазия с ороговением - пред-рак) внешне выглядят одинаково. Для плоскоклеточной метаплазии эпителия мочевого пузыря без ороговения, которая является результатом хронического воспаления, чаще всего на фоне урогенитальных инфекций, характерно разрушение гликозаминогликанового слоя слизистой мочевого пузыря. Патогенетическая терапия в данном слу-

чае, как и при интерстициальном цистите, должна быть направлена на восстановление мукополисахаридного слоя . Учитывая вышеизложенное, мы предлагаем следующий алгоритм диагностики рецидивирующего цистита (табл. 2).

Существуют две субъективные причины увеличения дисбиотических и инфекционно-воспалительных заболеваний гениталий:

1. Нерациональное, зачастую необоснованное проти-вомикробное лечение несуществующих заболеваний, обусловленное неправильной трактовкой результатов лабораторных исследований врачами, в частности качественной ПЦР.

2. Самолечение различными безрецептурными и рецептурными препаратами с антимикробным действием.

Препаратами выбора для лечения острого цистита, согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов 2010 г., являются фосфомицина трометамол, нит-рофурантоин, триметоприм-суль-фаметоксазол (только в регионах, где резистентность <20%) (табл.

В данных рекомендациях фторхинолоны отнесены к альтернативным препаратам, не рекомендуется назначение препаратов при остром неосложненном цистите, т.к. во всем мире отмечается прогрессирующее нарастание резистентности к фтор-хинолонам. Антибактериальная терапия рецидивирующих инфекций нижних мочевых путей не может быть эмпирической, поэтому показано целенаправленное применение антибиотиков с учетом результатов бактериологического исследования мочи. Назначение уроан-тисептиков не эффективно, что обусловлено низкими

■ В алгоритм обследования пациенток с дизурией необходимо включить заполнение дневников мочеиспускания (как минимум за двое суток), мазки из уретры, влагалища, цервикального канала, посев из влагалища на флору и чувствительность к антибиотикам с обязательным количественным определением лактобактерий, иммуноферментный анализ (ИФА) с определением иммуноглобулинов G и M к герпесу 1 и 2 типа и цито-мегаловирусу.

Таблица 1. Алгоритм диагностики и лечения рецидивирующих инфекций мочевых путей

Алгоритм диагностики рецидивирующих циститов

Алгоритм диагностики необструктивного пиелонефрита

Тщательный сбор анамнеза! Выявление факторов риска: раннее начало половой жизни, частая смена половых партнеров, наличие инвазивных манипуляций, сопутствующие хронические гинекологические заболевания, дисбиозы влагалища

Влагалищный осмотр

Общий анализ мочи

Общий анализ мочи, общий анализ крови, биохимический анализ крови

Посев мочи

Обследование на наличие ИППП

Ультразвуковое исследование почек, мочевого пузыря с определением остаточной мочи

Ультразвуковое исследование почек с использованием ЦДК, энергетического допплера, мочевого пузыря

Цистоскопия с биопсией

Рентгенологические исследования

Осмотр гинекологом

УРОЛОГИЯ И ГИНЕКОЛОГИЯ

УРОЛОГИЯ И ГИНЕКОЛОГИЯ

Таблица 2. Алгоритм диагностики рецидивирующих циститов

Алгоритм диагностики рецидивирующих циститов Анализ жалоб больной

Тщательный сбор анамнеза! Выявление факторов риска: раннее начало половой жизни, частая смена половых партнеров, наличие инвазивных манипуляций, сопутствующие хронические гинекологические заболевания, вирусные инфекции

(герпес, цитомегаловирус), дисбиозы влагалища Заполнение дневников мочеиспускания Влагалищный осмотр Общий анализ мочи Посев мочи на флору и чувствительность к антибиотикам Мазок: уретра, влагалище, цервикальный канал Обследование на наличие ИППП (ПЦР - уретра, цервикальный канал)

ИФА с определением иммуноглобулинов G и M к герпесу 1 и 2 типа и цитомегаловирусу Посев отделяемого из влагалища на флору и чувствительность к антибиотикам с количественным определением лактобактерий Ультразвуковое исследование почек, мочевого пузыря с определением остаточной мочи, матки, придатков, допплерография сосудов малого таза Цистоскопия с биопсией Осмотр гинекологом

Диагноз Наиболее частый возбудитель Инициальная эмпирическая терапия (2003 г.) Инициальная эмпирическая терапия (2010 г.)

Цистит острый, неосложненный Е. coli, Klebsiella, Proteus, Staphylococci Фторхинолоны Триметоприм-сульфаметокса-зол* (только в регионах, где резистентность <20% для E. т1л)

Фосфомицина трометамол Нитрофурантоин

Ампициллин Фосфомицина трометамол

Нитрофурантоин Фторхинолон (альтерн.) (избегать назначения при неосложненном цистите всякий раз, когда возможно)

Таблица 4. Условно-патогенная микрофлора биоптатов мочевого пузыря

103-105 РИНМП (n=34) Способность к формированию биопленок(п=12)

Staphylococcus spp. 6 4

Kocuria spp. 5 4

Acinetobacter spp. 4 2

Klebsiella pneumoniae 4

Proteus mirabilis 4

Pseudomonas spp. 3

Burkholderia cepacia 3 2

Flavimonas oryzihabitans 2

Brevundimonas vesicularis 3

тканевыми концентрациями препаратов и высокой резистентностью к ним основных возбудителей РИНМП.

И РОЛЬ БИОПЛЕНОК В ЭТИОПАТОГЕНЕЗЕ РИНМП

В настоящее время во всем мире признано, что основной формой существования бактерий в естественных условиях является биопленка. Их обнаруживают более чем в 80% случаев хронических инфекционных и воспалительных заболеваний, что позволяет выдвинуть концепцию хронических болезней как болезней биопленок.

До 60% инфекций (инфекции дыхательных и мочевых путей, остеомиелиты, эндокардиты, инфекционные осложнения при муковисцидозе и др.) вызваны сессильными фор-

мами бактерий . Формирование биопленок в очаге воспаления ведет к хронизации инфекционного процесса и сопровождается неудовлетворительными результатами анти-биотикотерапии. Наиболее актуальными видами бактерий,

И медицинский

СОВеТ №7-i 2011

образующих биопленки при инфекциях, являются стафилококки, представители семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa и др., а также микоплазмы различных видов .

Еще одним доказательством является наблюдение при бактериологическом исследовании биоптатов слизистой мочевого пузыря, полученных в нашей клинике при цистоскопии у больных РИНМП.

При исследовании 38 биоптатов мочевого пузыря в 89% случаев (n=34) получен рост условно-патогенной микрофлоры 103-105 КоЕ (табл. 4).

Биопленка - это структурированное сообщество бактериальных клеток, заключенное в продуцируемый им самим полимерный матрикс и адгезированное к инертным или живым поверхностям. Она содержит большое количество бактерий, погруженных в межклеточный матрикс, покрыта оболочкой, состоящей из би-липидного компонента, полисахаридов и белков. Били-пидный слой поверхностной оболочки сообществ содержит больше кардиолипина и меньше лизофосфо-липидов, чем мембраны бактериальных клеток, что придает этой структуре повышенную прочность.

Образование биопленок - это сложный комплексный динамический процесс, состоящий из нескольких этапов: первый - фиксация планктонических бактериальных клеток к поверхности - адгезия, второй - пролиферация адгезировавших клеток с образованием первичных колоний, а также абсорбция в пленку планктони-ческих клеток и третий - колонизация биотопа и образование матрикса с отделением бактериальных клеток от биопленки с последующим их распространением.

Адгезия к биологическим поверхностям (клеткам тканей, стенкам сосудов) обусловлена специфическим взаимодействием белков-адгезинов или лектинов фимбрий экзоплазматического компартмента бактериальной клетки с рецепторами или определенными доменами поверхности мембран хозяйских клеток.

Матрикс биопленки способен препятствовать скорости диффузии некоторых антибиотиков и других био-цидных препаратов, это зависит от его биохимического состава и метаболической активности популяции. Например, аминогликозиды достаточно длительно диффундируют через матрикс, а фторхинолоны легко проникают через этот барьер . Проблема повышенной резистентности биопленок к действию антимикробных препаратов имеет несколько аспектов: диффузионный барьер; способность бактерий накапливать в матриксе внеклеточные ферменты, разрушающие антибиотики; агрегационная природа биопленок, связанная с уменьшением площади открытой поверхности клеток, - физическая недоступность молекул; резистентный фенотип клеток. Сниженный метаболизм микроорганизмов в биопленке ведет к появлению антибиотикотолерантно-сти .

Формирование, рост, миграция планктонных форм клеток для колонизации в биопленках регулируются на

УРОЛОГИЯ И ГИНЕКОЛОГИЯ

УРОЛОГИЯ И ГИНЕКОЛОГИЯ

уровне популяции посредством механизмов межклеточной коммуникации. «Quorum sensing» (QS) - это процесс коллективной координации экспрессии генов в популяции бактерий, опосредующий специфическое поведение клеток. Коммуникативные механизмы передачи мобильных генетических элементов при инфекционных поражениях позволяют с максимальной скоростью распространять гены антибиотикорезистент-ности, вирулентности, дополнительные физиологические возможности .

Все факторы иммунной защиты способствуют элиминации бактериальных клеток вне биопленок (планктонных форм), но антитела, белки комплемента и фагоцитирующие клетки не способны проникать через экзополисахаридный слой. Антибиотики способны проникать сквозь этот барьер и уничтожать микроорганизмы внутри самой биопленки, но выжившие клетки-персистеры с их высокой толерантностью и способностью к выживанию остаются интактными.

Через некоторое время после прекращения антибиотико-терапии начинается синтез и накопление в клетках-перси-стерах антитоксинов, цитотоксины нейтрализуются, активируются все биологические процессы. Для макроорганизма этот процесс сопровождается хронизацией инфекции, появлением манифестирующих признаков заболевания, связанных с повторной активацией иммунной системы и действием вирулентных факторов клеток бактерий.

Полученные данные отчасти объясняют причины неэффективности антибактериальной терапии, т.к. большинство антибактериальных препаратов, применяемых для лечения РИНМП, не проникают внутрь биопленок, а действуют

только на планктонные формы бактерий. Доказанной способностью проникать внутрь биопленок обладают системные фторхинолоны и фосфомицина трометамол. Рост резистентности основных возбудителей РИНМП к фторхино-лонам вынуждает ограничивать их применение, в связи с чем расширяются показания к применению фосфомицина трометамола длительными курсами (1 раз в 10 дней в течение 3 месяцев).

Лечение РИНМП должно быть патогенетически обоснованным и включать в себя:

■ коррекцию анатомических нарушений;

■ лечение ИППП;

■ коррекцию гормональных нарушений;

■ посткоитальную профилактику;

■ лечение воспалительных и дис-биотических гинекологических заболеваний;

■ коррекцию гигиенических и сексуальных факторов;

■ коррекцию иммунных нарушений;

■ местное лечение.

Соблюдение принципов патогенетической терапии доказало свою эффективность. Однако необходимо помнить и предупреждать больных, что транспозиция наружного отверстия уретры у пациенток с влагалищной эктопией уретры не избавляет от уретрита, а лишь создает анатомические условия, способствующие более эффективному лечению.

Учитывая, что в подавляющем большинстве случаев у пациенток молодого возраста, длительное время страдающих РИНМП, особенно на фоне урогенитальных инфекций, выявляется плоскоклеточная метаплазия эпителия без ороговения при биопсии, в алгоритм патогенетической терапии необходимо включать методы лечения, направленные на восстановление гликозаминогликанового слоя слизистой мочевого пузыря: инстилляции гепарина в мочевой пузырь длительными курсами (3 месяца), внутрипузырное введение Уро-Гиала, применение Лонгидазы. Инстилляции целесообразно выполнять на фоне приема больными Канефрона®Н, который, обладая разнонаправленным действием (антибактериальным, противовоспалительным, спазмолитическим, диуретическим), доказал свою эффективность и хорошую переносимость в качестве лечебного и противорецидивного средства. Продолжительность применения Канефрона®Н при РИНМП должна составлять 3 месяца. Одним их важных достоинств препарата является его высокая безопасность, подтвержденная экспериментальными и клиническими данными, в т.ч. и во время беременности (Sterner W., Korn W.D., Volkmann P., 1988).

После адекватно проведенного лечения РИНМП необходима длительная, индивидуально подобранная профи-

■ Формирование биопленок в очаге воспаления ведет к хронизации инфекционного процесса и сопровождается неудовлетворительными результатами антибиоти-котерапии. Наиболее актуальными видами бактерий, образующих биопленки при инфекциях, являются стафилококки, представители семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa и др., а также микоплазмы различных видов.

И медицинский

СОВЄТ №7-i 2011

менение разработанных алгоритмов позволяет с успехом применять их в клинической практике, уменьшает количество диагностических ошибок и улучшает результаты лечения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Косова И.В. Роль урогенитальных инфекций в этиологии циститов и необструктивных пиелонефритов у женщин: Дисс. ... канд. мед. наук. - М., 2005.

2. Лоран О.Б., Синякова Л.А., Косова И.В. Рецидивирующие инфекции мочевых путей. Алгоритм диагностики и лечения. - М., МИА. - 2008, С. 29.

3. Blango M.G. Persistence of uropathogenic Escherichia coli in the face of multiple antibiotics / M.G.Blango, M.A.Mulvey // Antimicrob. Agents Chemother. - 2010. - Vol. 54, №5. - P. 855-1863.

4. Kirov S.M. Biofilm differentiation and dispersal in mucoid Pseudomonas aeruginosa isolates from patients with cystic fibrosis / S.M.Kirov, // Microbiology. - 2007. - №153. - P. 3264-3274.

5. McAuliffe L. Biofilm formation by mycoplasma species and its role in environmental persistence and survival / L. McAuliffe, // Microbiology. - 2006. - №152. - P. 913-922.

6. Biofilms, Infection and Antimicrobial Therapy / ed. J.L. Pace, . - Boca Raton: Taylor & Francis Group, 2006. - 495 p.

7. Donlan R.M. Biofilms: Survival Mechanisms of Clinically Relevant Microorganisms / R.M. Donlan, J.W. Costerton // CLIN. MIC. REV. - 2002. - Vol. 15, №2. - P. 167-193.

8. Lewis K. Riddle of Biofilm Resistance / K. Lewis // J. Antimicrob. Chemother. - 2001. - Vol. 45, №4. - P. 999-1007.

9. H.ibya N. Antibiotic resistance of bacterial biofilms / Niels H.ibya, // Int. J. of Antimic. Agents. - 2010. - №35. - P. 322-332.

10. Jian L. Bacterial Resistance to Antimicrobials: Mechanisms, Genetics, Medical Practice and Public Healt / L. Jian, // Biot. Let. - 2002. - Vol.24, №10. - P. 801-805.

11. Moker N. Pseudomonas aeruginosa Increases Formation of Multidrug-Tolerant Persister Cells in Response to Quorum-Sensing Signaling Molecules / N. Moker, // J. of Bact. - 2010. - Vol. 192, №7. - P. 1946-1955.

УРОЛОГИЯ И ГИНЕКОЛОГИЯ

Рецидивирующая мочевая инфекция

Рецидивирующая мочевая инфекция (РМИ) является довольно частым заболеванием. Встречаемость, патогенез и лечение РМИ зависят от пола и возраста больного. Лечение инфекции мочевых путей (ИМП) лучше всего обсуждать раздельно, особенно выделяя группу больных особого риска – женщин перед менопаузой.

ЖЕНЩИНЫ ПЕРЕД МЕНОПАУЗОЙ

По крайней мере у 1/3 женщин отмечается неосложненная острая ИМП, и у большинства из них начало заболевания приходится на начало периода зрелости после завершения пубертатного периода. Теперь известно, что бактерии, вызывающие инфекцию мочевых путей у таких женщин, развиваются из фекальной микрофлоры. Сексуальная активность является основным фактором риска клинически значимой ИМП, при этом степень риска зависит от сексуальной практики, а также от частоты и регулярности половых актов. Период в 48 ч после вагинального полового акта является периодом наибольшего риска. Использование пероральных противозачаточных средств, мочеиспускание перед половым актом, частота подмываний, направление движения туалетной бумаги после акта дефекации, использование тампонов – все это не влияет на величину риска развития ИМП. Мочеиспускание после полового акта, похоже, уменьшает риск возникновения ИМП. Использование влагалищной диафрагмы увеличивает риск развития бактериурии, но не клинически значимой ИМП.

Примерно у 20% женщин с одним эпизодом ИМП в дпльнейшем отмечаются рецидивы инфекции.Чувствительность к РМИ в основном определяется патологически большим количеством фекальных бактерий на слизистой оболочке влагалища и уретры.

При рецидивах ИМП нерешительная, неполная терапия инфекции, сохраняющаяся бактериурия не являются основной проблемой. Причиной безуспешности медикаментозной терапии в большинстве случаев является резистентность бактерий.

Если бактериурия непрерывно сохраняется и ИМП рецидивирует, то причиной этого является сохраняющаяся в организме пациента инфекция или реинфекция. Сохранение инфекции – это повторное возникновение ИМП из очага в пределах мочевых путей, У женщин сохранение инфекции может быть обусловлено камнями, свищами, дивертикулом, другими относительно редко встречающимися аномалиями развития мочеполовой системы. Реинфекция, в свою очередь, возникает из очага, не связанного с мочевыделительной системы. Среди факторов, обуславливающих возникновение РМИ у женщин, реинфекция встречается чаще, чем сохранение инфекции. Это не удивительно, если мы примем в расчет длину уретры у женщин и близость наружного отверстия мочеиспускательного канала к инфицированной слизистой оболочке влагалища.

СБОР ИНФОРМАЦИИ И ДИАГНОСТИКА

Примерно у 20-40% женщин с клинически значимой ИМП число бактерий в моче составляет менее 105/мл. У больных с дизурией более подходящим порогом для определения значимой бактериурии считается 102/мл известного возбудителя в пробе мочи, полученной катетером. При РМИ таким возбудителем чаще всего является Е. coli. При скринирующем анализе мочи почти всегда выявляется выраженная пиурия, что позволяет врачам начать предварительную терапию. Анализы мочи помогают также отдифференцировать РМИ от других невосполительных факторов, вызывающих симптомы дизурии у женщин.

Показания к проведению визуализирующих урологических исследований и цистоскопии у женщин перед менопаузой не определены окончательно и зависят от того, каких взглядов на лечение данного патологического состояния придерживается лечащий врач, а также от информации о конкретной больной. Типичный рецидив из-за реинфекции чаще всего обусловлен половым актом и этиологически связан с E. Coli. Атипичными обстоятельствами считаются инфицирование возбудителями, разлагающими мочевину, обструктивные симптомы, связанные с мочеиспусканием, и такой признак вовлечения в процесс верхнего отдела мочевых путей, как боль по боковой поверхности тела. Подозрение на сохранение инфекции, а не на реинфекцию, возникает, если ИМП повторяется через 2 недели после окончания терапии. Эти обстоятельства должны наводить врача на мысль о наличии у больной анатомических или структурных изменений. Таких больных с РМИ необходимо направить к урологу для углубленного обследования и лечения.

Как уже отмечалось, у некоторых женщин имеется биологическая предрасположенность к РМИ, возникающая в результате колонизации влагалища и ли периуретральных тканей фекальной микрофлорой. Понимание этого процесса привело к клиническим испытаниям убитых теплом вагинальных штампов колиформных бактерий как средства иммунизации больных против РМИ.

Профилактика антибиотиками является наиболее значимой практической мерой для большинства женщин. Поскольку у 85% женщин с РМИ появление симптомов заболевания отмечается в 1-е сутки после полового сношения, то следует попробовать профилактическое назначение антибиотиков после полового акта до того, как будет испытан «нормальный» курс антибактериальной терапии. Рандомизированные, двойные слепые, контролируемые испытания разнообразных лекарств доказали эффективность такого подхода.

Для профилактики после полового сношения были испытаны ко-тримоксазол, фурадонин, хинолоны, цефалоспорины и сульфизоксазол. Первые три из упомянутых средств дали частичный эффект, из чего следует, что решение о проведении более длительного курса должно быть принято при неэффективности профилактики после полового сношения.

Несмотря на то, что результаты применения антибиотиков оказались успешными, из выбор в качестве терапевтического средства в данном случае не однозначен. Сравнительные испытания ко-тримоксазола и фурадонина дали приблизительно одинаковые результаты, несмотря на утверждение, что ко-тримоксазол способен провоцировать селекцию устойчивых штампов кишечной и вагинальной микрофлоры. Фурадонин, хотя он и не влияет на кишечную микрофлору, при длительном лечении способен вызвать необратимый фиброз легких у некоторых больных, и поэтому некоторые врачи применять его не рекомендуют. Хинолоны, похоже, обладают несколько большей эффективностью, хотя стоят дороже. Эти препараты не только стерилизуют мочу, но и способствуют ликвидации мочевой микрофлоры, населяющей уретру и зоны в области естественных отверстий тела.

При отсутствии эффекта от профилактики инфекции после полового сношения женщинам проводят курсовое лечение длительностью 6-12 мес.

ЖЕНЩИНЫ ПОСЛЕ МЕНОПАУЗЫ

Циркулирующие с кровью эстрогены стимулируют колонизацию влагалища лактобактериями. Эти бактерии продуцируют молочную кислоту из гликогена, что поддерживает низкие величины pH во влагалище, и этот фактор тормозит рост многих бактерий. При отсутствии половой активности механизм этот эффективен для сохранения стерильности мочи.

По некоторым данным, у 10-15% женщин в возрасте старше 60 лет часто отмечается ИМП. После наступления менопаузы изменения в вагинальной микрофлоре из-за отсутствия циркулирующих с кровью эстрогенов играют, как принято считать, ключевую роль в возникновении данной значительной зависимости. Из-за исчезновения лактобактерий влагалище колонизируется Enterobacteriaceae, прежде всего E. Coli.

ЛЕЧЕНИЕ ЖЕНЩИН В ПЕРИОД ПОСЛЕ МЕНОПАУЗЫ

Лечение РМИ у женщин данной возрастной группы должно быть направленно на проведение замещающей терапии эстрогенами. Результаты нескольких исследований с использованием эстриола per os подтвердили эффективность данного способа профилактики РМИ. Однако одно масштабное контрольное исследование, тем не менее показало, что применение эстрогенов per os соответствовало двукратному увеличению риска возникновения первого эпизода ИМП.

Другие выводы, касающиеся эффективности системного введения эстрогенов пациенткам возрастной группы, также оказалось недоказательными. Поэтому недавно было проведено рандомизированное, двойное слепое контрольное исследование локального применения крема, содержащего эстриол. Эта методика позволила заметно снизить pH во влагалище, увеличить его колонизацию лактобактериями и снизить колонизирующее число Enterobacteriaceae без проявления системных эффектов эстрогенов. Особенно важно то, что число ИМП у данных больных существенно уменьшилось по сравнению с группой, где применяли placedo.

Локальное применение препаратов эстрогенов (введение во влагалище), похоже, является методикой выбора начальной терапии для многих пациенток после менопаузы, хотя курсовая профилактика небольщими дозами антибиотиков все еще необходима многим больным. Исследования, проводимые на протяжении нескольких лет, показали длительную эфективность терапии многими препаратами, при этом получено мало данных об увеличении резистентности бактерий или увеличении токсичности терапии.

БЕРЕМЕННЫЕ ЖЕНЩИНЫ

Доминирование РМИ среди беременных женщин сходно с картиной, отмечающейся среди сексуально активных небеременных, а также женщин в возрасте до менопаузы. РМИ во время беременности, тем не менее, может развиться до степени острого пиелонефрита, что и происходит примерно в 1/3 случаев. Такая частота, возможно, связана с дилатацией верхнего мочевых путей и, в конечном итоге, со стазом, отмечающимся нередко в конце беременности.

Очевидное увеличение числа ИМП в верхних отделах мочевых путей с лихорадкой, протекающее во время беременности, убедило в необходимости применения более энергичных мер профилактики возникновения инфекции нижнего отдела мочевых путей беременных женщин. Сравнительные данные по частоте ИМП у беременных и небеременных женщин показывают, что у 43% женщин (у которых ИМП развилось во время беременности) отмечались ИМП до беременности, и это, похоже, указывает на общий механизм развития инфекции у всех женщин до прекращения менструаций, независимо от фактора беременности.

ЛЕЧЕНИЕ БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН

Было предложено много схем антибактериальной терапии РМИ во время беременности. Без сомнения, при бессимптомной бактериурии больным группы высокого риска терапия показана. Многие считают, что профилактику следует проводить после терапии первой ИМП во время беременности, особенно если у больной в анамнезе уже была ИМП. Оптимальный курс терапии, включая выбор лекарств и длительность курса, все еще дискутируется. Тем не менее, большинство акушеров рекомендуют применять фурадонин или бензилпенициллин.

Как и до менопаузы, когда ИМП возникает после полового сношения, у беременных женщин была исследована эффективность посткоитальной антибактериальной профилактики в качестве «стартовой» терапии. Эта методика оказалась, в конечном итоге, столь же эффективной, как и суточная, однократная терапия. В недавно проведенном обследовании 39 женщин, у которых во время предыдущих беременностей отмечалось суммарно 130 ИМП, в период наблюдения только у одной беременной отмечалась ИМП после начала терапии. При этом использовали разовую небольшую дозу цефалексина или фурадонина. Достоинство посткоитальной профилактики в сравнении с суточной заключается в применении минимального количества лекарств. Похоже, что использование в этом случае ко-тримоксазола или фурадонина может быть эффективным, но следует подчеркнуть, что только бензилпенициллин и цефалоспорины известны как средства, безопастные для применения на всех этапах беременности.

Инфекционно-воспалительные процессы в мочевом пузыре сохраняют сегодня в урологии статус глобальной проблемы, обусловленной большим риском перехода в хроническую клинику течения с частым проявлением рецидивов заболевания, и несостоятельностью традиционного лечения. По данным статистики (за последнюю пятилетку) рецидивирующий цистит диагностировался у 50% молодых девушек и женщин детородного возраста, у более 70% пациенток заболевание сопровождалось различными дисфункциями в системе мочевыделения.

Несмотря на то что не осложнённая острая клиника цистита купируется довольно легко, он часто рецидивирует. У половины больных рецидивы отмечаются по нескольку раз в год, причем у пожилых пациенток (за 55 лет) цистит может возвращаться каждый месяц. В медицине принято разделять патологию на рецидивирующую инфекцию и реинфекцию.

Рецидивирующим, заболевание называют при наличии проявлений трех и более эпизодов за год. При этом сохраняется тот же инфекционный патоген, с которым боролись при лечении первичной патологии. Реинфекцией называют циститы, вызванные иным микробным патогеном, кишечным, либо «пришедшим» из перианальной зоны.

Глубокое изучение данной проблемы учеными показало, что рецидив цистита у 90% обследованных пациентов, это новая патология, а не рецидив предшествующей.

Вероятные причины частых циститов

Ученые озвучивают несколько версий этиологии развития рецидивов болезни – это индивидуальные физиологические, вегетативные и психоэмоциональные нарушения, которые во многом противоречивы и до сих пор находятся в стадии дискуссии. Но единое, к чему пришли медики и в чем нет разногласий, это иммунная составляющая, являющаяся важнейшим звеном в патогенезе воспалительных процессов, определяющая индивидуальную клинику течения болезни и ее исход.

Сегодня, причины частого цистита у женщин принято объяснять классическими общепринятыми нарушениями физиологического характера со множеством сопутствующих факторов, и расстройствами психосоматического характера.

Физиологические причины обусловлены:

1. Аномалией анатомического расположения уретрального наружного выхода – дистопией (наружное отверстие уретры расположено на передней влагалищной стенке).
2. Дефектом в развитии МП (эктопией) – передняя стенка органа отсутствует, а задняя выступает в зоне недоразвитого лонного сочленения.
3. Врожденной гипермобильностью уретры.
4. Наличием уретро-гименальных тяжей (спаек), способствующих забросу вагинального секрета в уретральный канал, облегчая тем самым внедрение инфекции в мочевыделительную систему.
5. Наличием уретральных стриктур (сужение канала), препятствующих свободному оттоку урины.
6. Ослаблением мышечно-связочного аппарата тазового дна, что способствует скоплению остаточной урины в полости мочевого резервуара, инициирует увеличение популяции патогена и развитие инфекционно-воспалительных реакций в МП.

Причины психологического характера

Еще древние целители со времен Гиппократа отмечали связь всех «хворей» человека с нервами. Исследования в этом направлении современными учеными подтвердили эту гипотезу. К примеру, за опорожнение МП отвечает парасимпатический отдел нервной системы, а процессы задержки мочеиспусканий регулирует ее симпатический отдел. Любой дисбаланс в системе вегетатики (ВНС) способен привести к функциональным нарушениям МП и развитию в его структурных тканях воспалительных процессов.

Частое проявление циститов у женщин психологи и неврологи связывают с проблемами метафизического и психологического характера.

Метафизический генезис обусловлен:

• чувством страха и осознанности полной незащищенности;
• тревогой и беспокойством на фоне психологического влияния, без возможности выплеснуть негатив;
• разочарованиями, обидами и непреодолимым желанием мести виновному;
• проблемами в сексуальных отношениях.

Психологический фактор зачастую связан с непростыми обстоятельствами в жизни:

• с проявлением обиды и гнева;
• неуверенностью в себе и страхом;
• с тревогами и ревностью;
• переживаниями и одиночеством.

Катализатором рецидива могут стать и долго сдерживаемые в себе положительные эмоции, которые невозможно выплеснуть открыто. Длительное подавление эмоций провоцирует внутреннее напряжение и развитие ряда внутренних патологий.

Среди сопутствующих факторов, объясняющих почему цистит, возвращается снова и снова, отмечают:

• преждевременное прерывание курса лечения;
• индивидуальную восприимчивость к повторному реинфицированию;
• повышенные нагрузки и травмы нижней зоны спины;
• влияние венерических инфекций;
• недостаточное соблюдение гигиены (после интимных актов и дефекации).

Статистика результатов исследования данной проблемы показывает, что инфекционно-воспалительное восходящее поражение МП, локальное ослабление механизмов защиты моче-пузырного органа и системы мочевыделения в целом, анатомические аномалии уретрального канала, нарушения уродинамических функций МП и фоновые гинекологические проблемы, являются основным фактором, поддерживающим, а порой и провоцирующим развитие реакций воспаления в тканях резервуарной пузырной полости, и основной причиной угнетения иммунитета (иммуносупрессии).

Главная направленность терапии – восстановление защитных механизмов мочевыводящей системы и ее санация. Принцип терапевтического лечения рецидивирующей клиники цистита у женщин обусловлен определением и своевременным купированием фактора, поддерживающего персистирующую клинику заболевания. Лечебный курс включает:

1. Применение местной и общей противовоспалительной и антибактериальной терапии. Так как рецидивы цистита, это практически всегда новая патология, выявление возбудителя обязательно. Так как, это может быть совершенно иной патоген и назначение стандартных антибиотиков не даст результатов. Сегодня точный анализ дает бак-посев с тканей биоптата пузыря. Рекомендации по антибиотикотерапии с курсом не менее недели включают – назначение препаратов согласно выявленному возбудителю, к примеру – Норфлоксацина (0,4 г 2 раза/сутки), -клавуланта (0,375 г 3 раза/сутки), Цефуроксима аксетила (0,25 г 2 раза/сутки).
2. Ликвидацию уродинамических нарушений (техники оперативных вмешательств, лазерное омоложение и т. д.).
3. Коррекцию гигиенических и сексуальных факторов (своевременное опорожнение МП, личная гигиена, постоянный партнер, и защищенный половой контакт).

Как показала практика, стандартная классическая терапия цистита, при рецидивирующей его форме не дает эффективных результатов, что и приводит к частым рецидивирующим процессам. Стабильность и эффективность результатов показали лишь иммуностимулирующие методы – назначение десятидневного курса внутрипузырной и внутривенной озонотерапии (пузырное – 1000 мкг/л, внутривенное – 500 мкг/л).

Отмечено, что хорошие защитно-иммунологические показатели достигаются при комбинации иммуномодуляторов – Генферона с Циплофлоксацином и Циплофлоксацина в комбинации с озонотерапией, что улучшает терапевтический эффект и позволяет добиться отличного результата в лечении за короткий промежуток времени. В качестве альтернативы, может назначаться пероральный прием Уро-Ваксом.

• запрет на пользование спермицидами (женская контрацепция);
• своевременное полное освобождение моче-пузырного резервуара;
• соблюдение режима покоя в период обострений;
• обеспечение обильного питьевого режима;
• строгое соблюдение дозировки и курса, назначенной врачом профилактической антибактериальной терапии – однократный прием перед сном низких доз Ципрофлоксацина (100 мг), Офлоксацина (100 мг.). Курс индивидуальный;
• , связанных с сексуальными контактами – препараты с индивидуальной дозировкой должны приниматься сразу, после интимной близости;
• антибиотикопрофилактику перед каждой процедурой урологических инвазивных манипуляций;
• использование интравагинальных и периуретральных гормональных мазей (к примеру, Овестин) женщинам преклонного возраста (в постменопаузе).

Важная составляющая профилактики – питание и обильное употребление жидкости.

1. При частых циститах в рационе питания не должны присутствовать соленые продукты, так как они способствуют накапливанию в тканях лишней жидкости и образованию отечности.
2. Отказаться придется и от жирной пищи, так как она способна негативно сказывается на процессах метаболизма в организме (обменные процессы).
3. Воздержаться следует от пряностей, газированных, кофейных и алкогольных напитков, чтобы оградить слизистые ткани от сильного раздражения.
4. Рацион питания должен быть насыщен белковой пищей. Она является основой формирования необходимых антител для фагоцитарной защиты.
5. Необходимы в меню блюда из овощей и фруктов, так как они эффективно выводят из организма токсины и свободные радикалы.
6. Немаловажное значение имеет обильное употребление соков, минеральной воды, морсов, компотов и зеленого чая. Выпивая за сутки до 2 литров жидкости можно предотвратить застой урины в моче-пузырном резервуаре, что лишит патогенов среды размножения.

Из всего сказанного, следует сделать вывод – если обострение цистита за прошедшие полгода происходило хотя бы дважды, необходимо пройти диагностику, выявить причину и вовремя ее устранить. Иначе рецидивы болезни будут преследовать женщину с «завидным постоянством», изрядно испортив жизнь.

Рецидивирующая инфекция (РИ) нижних мочевых путей (НМП) у женщин является одной из главных и обсуждаемых проблем современной урологии . Обусловлено данное обстоятельство высокой частотой рецидивов данного заболевания . При этом РИ представляет собой осложненную инфекцию, возникающую на фоне анатомических, функциональных, гормональных и дисбиотических нарушений организма.

Конечно, немаловажное значение в развитии РИ принадлежит и различным микроорганизмам с доминированием условно-патогенной микрофлоры.

Доказанными бактериальными агентами этиологической структуры РИ являются грамотрицательные микроорганизмы, преимущественно представители семейства Enterobacteriaceae , в частности Escherichia coli , некоторые штаммы Klebsiella spp., Serratia spp., Enterobacter spp. и неферментирующие грамотрицательные бактерии (НГОП) . В последние годы появились работы, в которых указывается на тенденцию смещения этиологической структуры в сторону грампозитивной флоры, в частности, коагулазоотрицательных стафилококков (КОС). Кроме того, выполнен ряд исследований, указывающих на причастность неклостридиально-анаэробных бактерий к генезу развития РИ .

Однако не все виды микробов в мочевых путях одинаково вирулентны. Вирулентные штаммы бактерий имеют специальные механизмы, определяющие их патогенные свойства, среди которых одним из важнейших в генезе развития РИ является адгезия.

Бактериальная адгезия по мнению многих авторов является основным моментом в колонизации тканевых поверхностей организма хозяина . Кроме того, бактериальная адгезия не только способствует колонизации микроорганизмов, но благоприятствует инвазии бактерий в стенку мочевого пузыря. Важным для адгезивной активности микроорганизмов являются: нарушения проницаемости или продукции мукополисахаридной субстанции, нарушения кровообращения стенки мочевого пузыря, наличие готовых рецепторов для взаимодействия с рецепторами микроорганизма и снижение защитных механизмов стенки мочевого пузыря. Чем больше нарушены местные и общие защитные механизмы организма человека, тем большим патогенным потенциалом могут обладать бактериальные агенты.

Таким образом, выраженность воспалительного процесса зависит от состояния местного и общего иммунитета, как специфического, так и неспецифического. Патологические изменения иммунной системы являются одной из вероятных причин, приводящих к хроническому течению и рецидивированию воспалительного процесса.

Стандартная терапия инфекций НМП обычно включает антибактериальные препараты. Но ни один из антибиотиков не обеспечивает защиты от РИ при нарушении защитных механизмов мочевых путей.

Известно, что слизистая оболочка мочевого пузыря обладает бактерицидной активностью. Доказано это, прежде всего, по отношению к представителям семейства Enterobacteriaceae , нарушающим выработку специфических мукополисахаридов и секреторного IgA . Кроме того, при длительно текущем воспалительном процессе страдает продукция секреторных ингибиторов бактериальной адгезии, к которым относятся низкомолекулярные олигосахариды, лактоферрин, а также Тамм-Хорсфелл-протеин (ТХП) — гликопротеин, синтезируемый клетками канальцевого эпителия восходящей части петли Генле и извитых дистальных канальцев и секретируемый в мочу. ТХП находится как на поверхности эпителиальных клеток, так и в растворимой форме в моче. ТХП ингибирует адгезию E. coli 1-го типа и E. coli , несущих S-фимбрии .

К хронизации инфекции в значительной степени приводят также факторы персистенции (ФП) уропатогенных штаммов. К ним относятся антиинтерфероновая, антилизоцимная, антикомплементарная активности.

Кроме того, многократная антибактериальная терапия способствует формированию новых клонов бактериальных штаммов за счет передачи генов, ответственных за экспрессию факторов патогенности.

Нарушать этапы иммунологической защиты, помимо ФП-бактерий, могут некоторые антибактериальные препараты, которые традиционно используются для лечения инфекций НМП. Поэтому иногда возникает необходимость при наличии РИ использовать альтернативные подходы лечения.

В частности, важнейшим звеном патогенетической терапии РИ мочевых путей, способной предотвратить хронизацию воспаления, признается иммуномодулирующая терапия . В ее задачи входит стимуляция фагоцитарной активности, нормализация баланса Т-клеточного звена иммунитета, стимуляция интерферонообразования и синтеза неспецифических факторов защиты. Поэтому в последние годы появился ряд публикаций, доказывающих преимущества иммуномодулирующей терапии . Включение интерферона в комплексное лечение инфекций мочевой системы обусловлено тем, что персистирующая бактериальная инфекция повреждает клетки уроэпителия и препятствует синтезу собственных интерферонов. Из трех идентифицированных видов интерферона человека — интерферон альфа, бета и гамма — в терапии латентных форм инфекций НМП используются препараты интерферона альфа. Среди них наиболее известен Виферон®, комплексный препарат, содержащий интерферон альфа 2b, токоферола ацетат и аскорбиновую кислоту. Он оказывает противовирусное, антибактериальное и антипролиферативное действие. Непосредственное влияние препарата Виферон® на иммунную систему проявляется активацией естественных киллеров, Т-хелперов, увеличением числа цитотоксических Т-лимфоцитов и усилением дифференцировки В-лимфоцитов. Токоферол и аскорбиновая кислота в составе Виферона®, как известно, являются компонентами антиоксидантной системы и оказывают мембраностабилизирующее действие, способствуют регенерации тканей, улучшают тканевое дыхание. Данные обстоятельства позволяют использовать интерфероны, когда при нарушении проницаемости мукополисахаридной субстанции мочевого пузыря необходима антиоксидантная и регенеративная активность для снижения процессов воспаления в стенке мочевого пузыря. Показано, что ректальное введение интерферона альфа 2b обеспечивает более длительную циркуляцию его в крови, чем при внутримышечном и внутривенном введении.

Материалы и методы. Обследованы 64 женщины с подтвержденным хроническим бактериальным циститом без анатомо-физиологических нарушений мочевых путей. Возраст обследованных пациенток колебался от 27 до 54 лет. Обследование основывалось на данных клинического, лабораторного, бактериологического исследований, консультации гинеколога, при необходимости соскоба уретры и влагалища для проведения полимеразной цепной реакции с целью исключения инфекции, передающейся половым путем. Посевы мочи и определение степени бактериурии проводили по общепринятым методикам, используя аэробную и анаэробную техники культивирования. Идентификацию выделенных штаммов микроорганизмов проводили по морфологическим, тинкториальным, культуральным, биохимическим свойствам. Чувствительность выделенных микроорганизмов определяли к 36 антибактериальным препаратам .

В качестве патогенетической терапии 34 женщины (1-я группа) получали антибактериальную терапию в объеме однократного приема Фосфомицин трометамола (Монурал) в дозе 3 г, а 30 женщинам (2-я группа) проводили терапию антибиотиком Фосфомицин трометамол в той же дозировке в сочетании с интерферонами (Виферон®, суппозитории ректальные 1 000 000 МЕ). Виферон® (рекомбинантный интерферон альфа 2b в сочетании с антиоксидантами) назначали по 1 000 000 МЕ per rectum 2 раза в сутки, с интервалом 12 часов в течение 20 дней.

Результаты. Рандомизация групп показала их сопоставимость по возрасту, анамнезу и клиническим проявлениям.

Средняя длительность заболевания в обеих группах более 7 лет.

Все пациентки ранее неоднократно принимали антибактериальные препараты различных химических групп при очередном рецидиве инфекции мочевых путей.

40,6% женщин при первых симптомах заболевания самостоятельно принимали антибиотики без консультации врача и лабораторных исследований мочи.

Симптомы, регистрированные у пациенток в обеих группах: боль, учащенное мочеиспускание, императивные позывы к мочеиспусканию, гематурия (табл. 2).

Ведущим симптомом у всех обследованных пациенток являлась боль. Для анализа интенсивности и выраженности боли мы использовали визуальную аналоговую шкалу (ВАШ), предлагали оценить пациенткам интенсивность болей по 5-балльной системе: 4 — очень интенсивные боли, 3 — интенсивные, 2 — умеренные, 1 — слабо выраженные, 0 — отсутствие болей (табл. 3).

Лейкоцитурия была зарегистрирована у всех пациенток. Показатель < 50х* (менее 50 лейкоцитов в поле зрения) был выявлен в 1-й группе у 9 (26,5%) пациенток и у пациенток 2-й группы 7 (23,3%) случаев, показатель ≥ 50х* (более 50 лейкоцитов в поле зрения) был диагностирован у 12 (35,3%) в 1-й группе пациенток и у 4 (13,3%) у пациенток 2-й группы. Воспалительная реакция, при которой подсчет лейкоцитов был невозможен, отмечена у 13 (38,2%) пациенток 1-й группы и у 19 (63,4%) пациенток 2-й группы. Гематурия имела место у 26,4% женщин 1-й группы и у 40% женщин во 2-й группе.

При культуральном исследовании в 94% случаев из мочи была выделена бактериальная микст-инфекция, обусловленная как факультативно-анаэробными, так и неклостридиально-анаэробными бактериями. Средний показатель обсемененности мочи составил 10 6 КОЕ/мл.

Между первой и второй группой наблюдали статистически значимые различия после лечения. У подавляющего большинства женщин 1-й группы на фоне терапии фосфомицином был достигнут быстрый клинический эффект. Так, у 18 (53%) пациенток он характеризовался полным исчезновением основных симптомов острого цистита на 3-5 день лечения, у 5 (11,7%) пациенток — на 7-й день лечения, хотя у 7 (23,5%) пациенток сохранялась клиническая и лабораторная картина острого цистита, что требовало повторного назначения фосфомицина на 10-й день лечения. После повторного назначения препарата было достигнуто клиническое улучшение — исчезновение симптомов заболевания и отсутствие потребности в дополнительном назначении антибактериальных препаратов, что отмечено у 4 (17,6%) пациенток. Однако 3 женщинам потребовалась длительная антибактериальная терапия со сменой антибактериального препарата.

Во второй группе на фоне терапии Фосфомицин трометамол + Виферон® (суппозитории ректальные 100 000 МЕ) во всех случаях отмечали регрессию клинических и лабораторных показателей на 5-й день лечения. Но полное купирование симптомов острого цистита зафиксировано на 6-й день лечения у 27 (90%) пациенток, а у 3 (10%) пациенток к 15-му дню лечения после повторного назначения Фосфомицина трометамола.

Эффективность проведенной терапии оценивали через 1, 3, 6 и 12 месяцев.

При оценке эффективности лечения в течение 12 месяцев, рецидив инфекции отмечен через 3 месяца у 6% пациенток 1-й группы. Через 6 месяцев повторное лечение назначалось 17,1% женщин 1-й группы, против 6,6% пациенток 2-й группы соответственно. Рецидив заболевания через 12 месяцев регистрировали в 35,3% случаев у пациенток 1-й группы, тогда как во 2-й группе данный показатель составил 10%, что указывает на достоверно более высокую эффективность сочетания антибактериальных препаратов с интерферонами, в частности с препаратом Виферон®, при лечении РИ нижних мочевых путей (рис.).

Обсуждение . Традиционное лечение антибиотиками может помочь при острой инфекции НМП, но не обеспечивает длительной защиты от РИ.

Анализ анамнестических данных выявил, что все обследованные женщины на фоне проводимой антибактериальной терапии в течение года отмечали рецидив заболевания. Использование антибиотиков различных групп не снизил процент рецидива. Также было выявлено, что некоторые обследованные женщины самостоятельно принимали антибактериальные препараты без выполнения бактериологического анализа мочи, а нерациональное использование антибиотиков приводило к развитию резистентности и депрессии иммунной системы.

Кроме того, в 94% случаев была выявлена микст-инфекция, сочетающая ассоциацию микроорганизмов различных бактериальных групп, обладающих множественной антибактериальной чувствительностью.

Следовательно, оправданным является применение для лечения или профилактики РИ альтернативных подходов к лечению, среди которых более обоснованным и доказанным на сегодняшний день является иммунотерапия. Учитывая способность интерферона увеличивать продукцию иммуноглобулинов, фагоцитарную активность макрофагов, подавлять размножение бактерий, было оправданным использование интерферона в лечении РИ НМП.

При использовании интерферона в сочетании с антибиотиками при лечении РИ рецидив заболевания в течение 12 месяцев был зарегистрирован лишь у 10% обследованных пациенток.

Выводы

При РИ мочевых путей нарушаются различные иммунологические звенья защиты стенки мочевого пузыря.

Терапия, сочетающая иммуномодуляторы и антибиотики, позволяет достичь быстрого клинического и лабораторного эффекта у женщин с РИ НМП.

Полученные данные требуют дальнейшего изучения вопроса применения интерферонов для лечения РИ НМП.

Литература

1. Злушко Е. Н., Белозеров Е. С., Минин Ю. А. Клиническая иммунология. СПб: Питер, 2001.
2. Лоран О. Б., Петров С. Б., Переверзев Т. С., Синякова Л. А., Винаров А. З., Косова И. В. Эффективность применения фосфомицина триметамола в лечении больных хроническим рецидивирующим циститом // Эффективная фармакотерапия в урологии. 2008. № 4. С. 2.
3. Меньшиков В. В. Лабораторные методы исследования в клинике: справочник. М.: Медицина, 1987. 383 с.
4. Набока Ю. Л., Коган М. И., Гудима И. А., Ибишев Х. С., Ковалева Е. А. Оценка микробного фактора при хроническом цистите / VI Российский конгресс «Мужское здоровье» с международным участием. Материалы конгресса. М., 2010. С. 83-84.
5. Набока Ю. Л., Гудима И. А., Ибишев Х. С., Мирошниченко Е. А., Коган М. И., Васильева Л. И. Этиологическая структура и антибиотикочувствительность уропатогенов при хронической рецидивирующей инфекции нижних мочевых путей // Урология. 2011, № 6. С. 12-15.
6. Перепанова Т. С. Возможности фитотерапии при рецидивирующей инфекции мочевых путей // Эффективная фармакотерапия в урологии. 2010. № 1. С. 6- 13.
7. Пушкарь Д. Ю., Зайцев А. В. Современный взгляд на применение цефиксима в лечении инфекции мочевыводящих путей // Русский медицинский журнал. 2010. № 29.
8. Пушкарь Д. Ю., Зайцев А. В. Современные возможности иммунопрофилактики неосложненной инфекции мочевых путей.
9. Стрельцова О. С., Тарарова Е. А., Киселева Е. Б. Применение препарата лавомакс при хронических циститах // Урология. 2008, № 4.

Х. С. Ибишев, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО РостГМУ Минздравсоцразвития России, Ростов-на-Дону

А.В. ЗАЙЦЕВ , д.м.н., профессор, Н.В. ТУПИКИНА, Московский государственный медико-стоматологический университет, кафедра урологии

Инфекция мочевыводящих путей является одной из наиболее распространенных бактериальных инфекций, развивающейся преимущественно у женщин. При этом достижение быстрого облегчения симптомов путем оптимального подбора антимикробной терапии с одновременным контролем возбудителя и проведением профилактических мероприятий рецидива заболевания в настоящее время представляет собой непростую задачу. В эру растущей резистентности микроорганизмов к антимикробным препаратам необходимо их осторожное и взвешенное применение с учетом возможных факторов риска развития резистентности.

В данной статье представлен обзор современной литературы, посвященной вопросам этиологии и патогенеза, ключевым аспектам диагностики и лечения рецидивирующих инфекций мочевых путей. Представленные клинические рекомендации должны способствовать более адекватному назначению антибиотиков у больных с инфекциями мочевых путей. Согласно им предпочтение следует отдавать антибиотикам с меньшим потенциальным риском увеличения уровня резистентности. Фторхинолоны и другие антибиотики широкого спектра действия должны быть препаратами резерва для терапии второй линии. Необходимо также минимизировать профилактическое применение антибиотиков у пациентов с рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей, пытаться устранить имеющиеся у больных факторы риска развития рецидивов и продолжить поиск альтернативных методов лечения и профилактики инфекций мочевыводящих путей.

Введение и эпидемиология

Инфекция мочевыводящих путей (ИМП) является одной из наиболее распространенных бактериальных инфекций, развивающейся преимущественно у женщин. Согласно данным ряда авторов, у 50-60% взрослых женщин в течение их жизни однократно отмечается клинический эпизод ИМП . Как правило, ИМП проявляется в виде острого цистита, с жалобами на учащенное мочеиспускание и ургентность, дизурию, в отдельных случаях - на примесь крови в моче. При этом достижение быстрого облегчения симптомов путем оптимального подбора антимикробной терапии с одновременным контролем возбудителя и проведением профилактических мероприятий рецидива заболевания в настоящее время представляет собой непростую задачу.

Рецидивирующая инфекция мочевых путей (РИМП) определяется как 2 неосложненных случая ИМП подряд в течение 6 мес. или, более традиционно, как получение 3 положительных культур в бактериологическом анализе мочи в течение предшествующих 12 мес. . Большинство рецидивов происходит в первые 3 мес. после первичной инфекции, зачастую сопровождаясь кластеризацией инфекций. Mabeck с соавт. (1972) было установлено, что примерно у половины женщин после спонтанного разрешения неосложненной ИМП в течение последующего года развивается рецидив данного заболевания . Среди женщин в возрасте от 17 до 82 лет, имевших в анамнезе ИМП, рецидив был отмечен в 44% случаев в течение 1 года наблюдения (53% у женщин старше 55 лет и у 36% женщин младшего возраста) . Результаты проспективного исследования 1 140 женщин Haylen et al. показали, что общая распространенность рецидивирующей ИМП составляет в среднем 19% .

Этиология и патогенез

Большинство рецидивов ИМП происходит в результате реинфицирования, хотя в ряде случаев процесс обусловлен персистенцией микроорганизмов на уротелии (формирование внутриклеточных бактериальных сообществ, IBC) или наличием очагов инфекции, таких как камни, инородные тела, дивертикулы уретры, инфицированные почки . Как правило, заболевания верхних и нижних мочевых путей имеют восходящий тип инфицирования вследствие локального распространения фекальной флоры из перианальной области к мочеполовой области, где организмы распространяются восходящим путем через мочеиспускательный канал. При этом почти в 85% случаев Escherichia coli оказывается возбудителем данного заболевания, Staphylococcus saprophyticus встречается в 10-15% случаев и лишь малая доля приходится на такие представители Enterobacteriaceae , как Proteus и Klebsiella spp .

Escherichia coli является главным возбудителем ИМП вследствие наличия факторов вирулентности, которые не только оказывают влияние на сродство возбудителя к уротелию (адгезия к клеткам эпителия вследствие наличия фимбрий и ворсин), но и препятствуют развитию иммунного ответа пациента. Безусловно, помимо вирулентности и концентрации возбудителя, играют роль т. н. факторы риска развития обострения ИМП, к которым относятся:

1) анатомо-физиологические особенности женского организма (короткая и широкая уретра, близость к естественным резервуарам инфекции - анус, влагалище; клиторо-уретральное расстояние, гипермобильность уретры, уретро-гименальные спайки врожденные аномалии развития - эктопия мочевого пузыря, мочеточников дистопия наружного отверстия уретры, гипоплазия седалищных костей , в т. ч. неврологические состояния у пожилых пациенток, связанные с повреждением спинного мозга либо диабетической нейропатией). Также в эту группу можно отнести такие патологические состояния, как релаксация и выраженное опущение тазового дна, которое ведет к увеличению объема остаточной мочи, что также является риском развития рецидивирующей ИМП ;

2) частые сопутствующие гинекологические заболевания - воспалительные процессы во влагалище, гормональные нарушения (в т. ч. гипоэстрогенемия – ощелачивание рН влагалища и уменьшение количества Lactobacillus), приводящие к дисбиозу влагалища и размножению в нем патогенной микрофлоры , а также шеечно-вагинальные антитела ;

3) поведенческие аспекты - частота половых актов (наличие ИППП) и характер применяемых контрацептивов (спермициды), что может повысить скорость влагалищной и периуретральной колонизации кишечной палочкой .

Наличие гематурии и ургентного мочеиспускания, по мнению ряда исследователей, свидетельствует о присутствии в высокой степени вирулентной микрофлоры . К факторам риска развития РИМП относятся предшествующий половой контакт, новый половой партнер и применение спермицидов . Nonoxynol-9, наиболее часто применяемый спермицид, токсичен для лактобактерий, особенно H2O2-продуцирующих, включая Lactobacillus crispatus . Токсический эффект спермицидов менее выражен в отношении E. Coli , при этом ее адгезивные свойства могут даже усиливаться. Наблюдается более частая колонизация влагалища E. Coli у женщин, применяющих спермициды .

Кроме этого, риск повышается у больных моложе 15 лет и при наличии ИМП в анамнезе у матери. Продолжаются исследования индивидуальных генетических особенностей у больных РИМП, включая группу крови Lewis, основанную на параметрах 4 антигенов, кодируемых геном Le (локализован на хромосоме 19) и полиморфизма toll-like рецепторов .

Поскольку E. Coli остается наиболее распространенным уропатогеном, составляя 65–95% микроорганизмов, выделяемых из мочевыводящих путей, многие эпидемиологические исследования сфокусированы на изучении резистентности E. Coli . Большое внимание сегодня уделяется связи между назначением антибиотиков, их коллатеральным повреждающим действием и развитием резистентности уропатогенов. В регионах с высоким уровнем назначения фторхинолонов, по разным показаниям, отмечается и высокий уровень резистентности к ним по сравнению с регионами, где препараты этой группы назначаются реже . Несмотря на имеющиеся утвержденные рекомендации по лечению ИМП, проведенные в разных странах исследования свидетельствуют о неправильном назначении антибиотиков как в госпитальной, так и в амбулаторной практике .

Микроорганизмы обладают различными механизмами развития резистентности к антибиотикам. Приобретенная устойчивость характеризуется способностью отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при тех концентрациях антибиотиков, которые подавляют основную часть микробной популяции. Возможны ситуации, когда большая часть микробной популяции проявляет приобретенную устойчивость. Появление у бактерий приобретенной резистентности не обязательно сопровождается снижением клинической эффективности антибиотика. Формирование резистентности во всех случаях обусловлено генетически: приобретением новой генетической информации или изменением уровня экспрессии собственных генов. Известны следующие биохимические механизмы устойчивости бактерий к антибиотикам: модификация мишени действия, инактивация антибиотика, активное выведение антибиотика из микробной клетки (эффлюкс), нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки, формирование метаболического «шунта». Важным элементом резистентности является локализация кодирующих генов: плазмидная или хромосомная. Эта характеристика определяет эпидемиологию резистентности. При плазмидной локализации генов происходит быстрое внутри- и межвидовое распространение резистентности, при хромосомной - наблюдают распространение резистентного клона.

Примером развития плазмидной резистентности является резистентность к карбапенемам Klebsiella pneumoniae и резистентность к фторхинолонам Enterobacteriaceae . Плазмиды нередко содержат гены, кодирующие резистентность к различным препаратам, поэтому микроорганизмы, устойчивые к одному антимикробному препарату, могут быть устойчивыми и к другим .

Наиболее распространенным механизмом устойчивости микроорганизмов к β-лактамам является их ферментативная инактивация в результате гидролиза ферментами β-лактамазами. К настоящему времени описано около 200 таких ферментов, среди которых особое внимание уделяется β-лактамазам расширенного спектра действия (БЛРС), которые встречаются у E. Coli и Klebsiella pneumoniae . Частота экспрессии БЛРС варьирует в зависимости от региона, однако получить точные национальные и международные данные не всегда возможно. Известно, что плазмиды в настоящее время обнаруживаются в регионах, где ранее они не выявлялись.

Карбапенемы в большинстве случаев остаются эффективными в отношении микроорганизмов, продуцирующих БЛРС. Вместе с тем отмечается увеличение частоты встречаемости карбапенем-резистентных Enterobacteriaceae благодаря экспрессии ферментов карбапенемаз. В клиническом отношении наиболее значимыми карбапенемазами являются Klebsiella pneumoniae карбапенемаза (KPC) и New Delhi metallo-β-lactamase-1 (NDM-1).

Экспрессия KPC обнаружена у многих Enterobacteriaceae , включая E. Coli и Proteus , а также у не относящейся к этому классу микроорганизмов Pseudomonas aeruginosa . Помимо β-лактамов (цефалоспоринов и карбапенемов), эти штаммы микроорганизмов обычно обладают резистентностью к хинолонам и аминогликозидам . Долгое время считалось, что KPC резистентность встречается только в США, где была впервые выявлена в 2001 г., однако в 2005 г. KPC обнаружена во Франции у больного, недавно госпитализированного в США. Этот энзим является хромосомальным сегментом, способным к внедрению в различные плазмиды, что способствует быстрой и межвидовой передаче . Другой проблемой является ненадежность определения резистентности с помощью стандартных методов. Выявить in vitro резистентность к карбапенемам, определяя чувствительность к меропенему и имипенему, не всегда возможно, потому что некоторые микроорганизмы-носители остаются в зоне чувствительности. Определение чувствительности к эртапенему дает лучшие результаты, чем к другим карбапенемам. При увеличении минимальной подавляющей концентрации (МПК) к карбапенемам для дальнейшего выявления резистентности необходимо применять модифицированный тест Hodge . Следует признать, что эта специальная техника трудна в применении и, возможно, многие лаборатории не выявляют экспрессию KPC.

Карбапенемаза NDM-1 впервые была выявлена у больного, госпитализированного в Нью-Дели (Индия) в 2007 г. Ее распространенность в этом регионе в настоящее время оценивается от 5% до 18%. В 2010 г. резистентность, обусловленная наличием NDM-1, отмечена во всем мире, за исключением Центральной и Южной Америки. В 2012 г. в США сообщили о 13 подобных случаях. Микроорганизмы с экспрессией NDM-1 обычно чувствительны к колистину и могут быть чувствительны к тигециклину и фосфомицину. Ген NDM-1 передается с различными плазмидами, нередко высокомобильными, между грамотрицательными микроорганизмами . Они могут колонизировать человека и контаминировать воду и окружающую среду.

Определение локальной резистентности является трудной задачей. Многие больницы мониторируют резистентность в своих микробиологических лабораториях. Эти данные могут отражать в большей степени спектр нозокомиальной инфекции, чем встречающейся у амбулаторных пациентов. Поэтому больничные антибиотикограммы свидетельствуют о более высоком уровне резистентности в данном регионе . Вместе с тем IDSA рекомендует избегать применения антимикробных препаратов при локальной резистентности к ним 20%, допуская, что врачи в амбулаторной практике могут не всегда следовать этим рекомендациям. Изучение резистентности микроорганизмов в амбулаторной практике имеет большое практическое значение.

Урокультура остается золотым стандартом для подтверждения ИМП, однако получение результата требует более 24 ч. В большинстве случаев диагноз основывается на клинико-анамнестических, физикальных данных и результате анализа мочи. Применение для этого тест-полосок является быстрым и экономически выгодным методом, позволяющим определить эстеразу лейкоцитов и наличие в моче нитритов. Этот метод имеет невысокую чувствительность, не все уропатогены могут превращать нитраты в нитриты. Даже при негативных показателях не всегда можно исключить ИМП. Вероятность ИМП возрастает при наличии гематурии и содержании в моче нитритов . Определяющим остается наличие характерных для ИМП симптомов, хотя при расстройствах мочеиспускания у женщин бактериурия может отсутствовать в 30–50% случаев. Вместе с тем невысокая бактериурия 102 КОЕ на фоне симптомов ИМП имеет определенную диагностическую ценность .

Когда диагноз не вполне ясен, допускается отсроченное назначение антибиотиков. В этих случаях выполняется посев мочи, при положительном результате через 48 ч назначается антимикробная терапия. В рандомизированном контролируемом исследовании данного подхода установлено, что больные в группе отсроченного назначения антибиотиков получали препарат реже, хотя в случае подтверждения ИМП симптомы у них сохранялись на 37% дольше, по сравнению с группой больных, получавших немедленную антимикробную терапию. Выраженность симптомов в обеих группах существенно не отличалась, а прогрессии ИМП и развития пиелонефрита у больных, получавших отсроченную терапию, не наблюдалось .

В связи с трудностью определения точного уровня географической резистентности во многих исследованиях изучались индивидуальные факторы риска развития резистентной ИМП. К этим факторам относятся возраст >60 лет, недавние международные путешествия, наличие ИМП в анамнезе, хронические заболевания, недавняя госпитализация и предшествующая антибактериальная терапия . Эти факторы риска должны рассматриваться при назначении эмпирического лечения и при их наличии необходимо исследование урокультуры до выбора антибиотика.

Диагностика

Пациентам с рецидивирующей ИМП проводится тщательный сбор анамнеза, включая выявление возможных взаимоотношений эпизодов ИМП с половым контактом и методом контрацепции. Необходимо проведение гинекологического осмотра для исключения воспалительных заболеваний органов половой системы, заболеваний уретры, оценки топографо-анатомических взаимоотношений нижних мочевыводящих путей и половых органов, наличия атрофии влагалища либо выраженного пролапса тазовых органов (цистоцеле или выпадения матки). Возможное наличие остаточной мочи исключается с помощью УЗИ или катетеризации мочевого пузыря. УЗИ мочевыводящих путей и уретроцистоскопия выполняют для исключения анатомических аномалий и новообразований мочеполовой системы. Скрининг на предмет наличия сахарного диабета с последующей консультацией эндокринолога показан при наличии сопутствующих факторов риска. Лабораторные исследования при осложненном или рецидивирующем цистите, помимо общего анализа мочи (с определением нитритов и лейкоцитов), включают:

Бактериологическое исследование мочи, которое проводят для точного выявления возбудителя и его чувствительности к антибактериальным ЛС; а также обследование на инфекции, передаваемые половым путем (ПЦР из двух локусов  уретра, цервикальный канал);
обследование на вирусные инфекции (ИФА для определения иммуноглобулинов к герпесу, цитомегаловирусу), мазок и посев отделяемого из влагалища с количественным определением лактобактерий) для исключения дисбиоза.

Лечение

Выбор антимикробных препаратов для лечения неосложненного цистита проводится с учетом имеющихся рекомендаций по лечению ИМП (EAU, AUA, IDSA, Российские национальные рекомендации 2014), в основу которых положены принципы доказательной медицины и результаты проведенных исследований . В настоящее время доказанной эффективностью в лечении больных с инфекцией НМВП обладают несколько препаратов.

Нитрофурантоин. Нитрофурантоин является неактивным антисептиком, который активируется в моче микроорганизмами.

Микрокристаллическая форма нитрофурантоина (Furadantin) быстро всасывается и вызывает желудочно-кишечные расстройства, поэтому применяется редко. Макрокристаллический нитрофурантоин (Macrodantin) имеет более крупную молекулу, абсорбируется медленнее. Третья форма нитрофурантоина – моногидрат макрокристаллы или нитрофурантоин модифицированного высвобождения (Macrobid) состоит на 75% из нитрофурантоина моногидрата и на 25% из макрокристаллов, при этом в желудке формируется гелеобразный матрикс и высвобождение препарата происходит медленно. Биоэквивалентность увеличивается при приеме препарата с пищей. Благодаря быстрой почечной экскреции терапевтическая концентрация в крови редко достигает оптимальных значений, и в лечении пиелонефрита или простатита препарат не применяется. Клиренс препарата пропорционален клиренсу креатинина, поэтому при наличии почечной недостаточности необходима корректировка суточной дозы.

Сравнительные исследования эффективности нитрофурантоина показали, что 3-дневный курс лечения ципрофлоксацином приводит к более высокому уровню эрадикации микроорганизмов, чем при лечении нитрофурантоином, однако клиническая эффективность оказалась одинаковой . Пятидневный курс лечения нитрофурантоином сопоставим по результатам с 7-дневным курсом лечения триметоприм-сульфаметоксазолом . Уропатогены редко приобретают вновь резистентость к нитрофурантоину, поэтому препарат назначают в случаях вероятного риска наличия резистентой к другим антимикробным препаратам микрофлоры. Вместе с тем менее распространенные при инфекции нижних мочевыводящих путей Proteus, Pseudomonas, Enterobacter и Klebsiella обычно по своей природе резистенты к нитрофурантоину.

Наиболее часто наблюдающиеся нежелательные явления (НЯ) при приеме препарата связаны с ЖКТ: тошнота, рвота и диарея. Реже наблюдается реакция гиперчувствительности: озноб, лихорадка, изменения клеточного состава крови и гепатит. Макрокристаллический нитрофурантоин переносится больными лучше. Антациды, содержащие магнезию, могут нарушать абсорбцию нитрофурантоина и снижать его концентрацию в моче. Имеются сообщения о развитии на фоне лечения невропатий и пульмонита. Хронические легочные реакции при приеме нитрофурантоина в Великобритании, Швеции и Голландии за последние 30 лет составили 2,0%, 5,3% и 3,4%. Не рекомендуется назначать нитрофурантоин вместе с флуконазолом в связи с усилением токсического воздействия на печень и легкие . Недавно Французским агентством по фармакологической безопасности медицинских средств (AFSAPPS) было рекомендовано не применять нитрофурантоин для длительной профилактики РИМП из-за НЯ со стороны печени и легких, поэтому больные, принимающие этот препарат, должны находиться под наблюдением и быть информированы о возможных осложнениях .

В России широко применяется фуразидина калиевая соль с магния бикарбонатом основным (Фурамаг), что обусловлено высокой чувствительностью основных уропатогенов (E. Coli – 96,8%; Enterococcus spp. – 100%; Staphylococcus spp. – 100%, «Дармис», 2011). В отличие от других нитрофуранов, препарат создает более высокие концентрации действующего вещества в моче .

Триметоприм-сульфаметоксазол. Комбинированный препарат, появившийся в клинической практике в 1970-е гг. Обладает бактериостатическим эффектом, быстро абсорбируется в ЖКТ, период полувыведения составляет около 10 ч, а почечная экскреция – 2560% в течение первых 24 ч. Этот препарат традиционно используется для лечения первой линии в США. За прошедшее время отметился существенный рост резистентности к данному препарату. В Канаде уровень резистентности в настоящее время составляет около 16%, достигая 21,4% у женщин ≤50 лет . В Европе исследование ECO-SENS показало, что резистентность E. coli к триметоприм-сульфаметоксазолу при неосложненной ИМП в Португалии составила 26,7%, в то же время в Австрии только 9,5% . В Испании в 2004 г. среди 3 013 уропатогенов резистентность к препарату отмечена в 33,8% случаев. По данным исследования «Дармис», в России уровень резистентности E. coli к триметоприм-сульфаметоксазолу превышает 20% . Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов и Российским национальным рекомендациям, триметоприм-сульфаметоксазол не рассматривается в качестве препарата первой линии в лечении неосложненного цистита .

Фосфомицин. Фосфомицин является ингибитором синтеза клеточной стенки микроорганизмов, структурно не похожим на другие антибиотики и проявляющим активность в отношении многих уропатогенов. Биоэквивалентность препарата составляет около 40%, а период полувыведения - 4 ч. Благодаря активной почечной экскреции создается высокая концентрация фосфомицина в моче, превышающая МПК для большинства уропатогенов .

Для лечения неосложненной ИНМП рекомендуется однократная доза фосфомицина 3,0 гр. Фосфомицин не связывается с белками плазмы, поэтому в первый день лечения оказывается в моче, превышая в 440 раз МПК E. Coli. Такая концентрация сохраняется в течение 80 ч. Изменения дозы при нарушении функции почек или печени не требуется. Нежелательные явления включают тошноту, рвоту, диарею, головную и абдоминальную боль, вагинит. При наблюдении более чем за 800 больными умеренные НЯ отмечены только в 6,1% случаев . Больные должны быть предупреждены, что после однократного приема препарата симптомы регрессируют медленно в течение 2–3 дней, и это не свидетельствует о его неэффективности. Применение balsalazide и metoclopramide может приводить к снижению концентрации фосфомицина в сыворотке крови и моче. Фосфомицин безопасен при беременности.

Резистентность к фосфомицину наблюдается редко и обусловлена нарушением транспорта препарата в бактериальную клетку или энзиматической модификацией препарата. Вместе с тем многие микроорганизмы, резистентные к другим антибиотикам, в т. ч. продуцирующим БЛРС E. Coli, сохраняют чувствительность к фосфомицину . При тестировании 47 штаммов Klebsiella pneumonia , продуцирующих БЛРС (в 79% случаев KPC и/или CTX-M β-lactamases), которые были выделены из МВП у амбулаторных больных, было установлено, что около 90% микроорганизмов были резистентны к триметоприм-сульфаметоксазолу и левофлоксацину, а 40% были резистентны к карбапенемам. В то же время в 92% случаев наблюдалась чувствительность этих микроорганизмов к полимиксину B, в 87% – к тигециклину и в 79% – к фосфомицину.

Сравнительные исследования эффективности фосфомицина в лечении неосложненной ИНМП показали, что однократная доза препарата имеет одинаковую клиническую эффективность по сравнению с 5-дневным курсом триметоприм-сульфаметоксазола . Клиническая эффективность фосфомицина была сопоставима с 7-дневным курсом лечения нитрофурантоином, эрадикация возбудителя составила 78% и 86% в ранние сроки, а спустя 46 нед. после окончания терапии  96% и 91% соответственно .

Фторхинолоны. Ципрофлоксацин и левофлоксацин широко (и часто необоснованно) применяются в лечении ИМП. Бактерицидный эффект этих препаратов связан с воздействием на ДНК-гиразу и топоизомеразу IV. Фторхинолоны хорошо абсорбируются при приеме per os, имеют период полувыведения около 4 ч и являются время-зависимыми и доза-зависимыми препаратами. Прием фторхинолонов вызывает НЯ в основном со стороны ЖКТ, уровень их достигает 17%. Среди фторхинолонов ципрофлоксацин чаще других вызывает развитие колитов, обусловленных Clostridium difficile . Иногда отмечаются симптомы со стороны ЦНС (умеренная головная боль, редко – эпилептические припадки, особенно при применении вместе с НПВС и теофиллином) и аллергические реакции (сыпь). Известны случаи разрыва сухожилий (особенно Ахиллова сухожилия) на фоне лечения фторхинолонами, частота этих осложнений составила 3,2 случая на 1 000 больных, преимущественно старше 60 лет .

Резистентность к фторхинолонам стремительно растет и находится в зависимости от частоты их применения. Резистентность может передаваться микроорганизмам с генами через плазмиды. При смене в связи с ростом резистентности триметоприм-сульфаметоксазола на левофлоксацин в лечении ИМП уровень резистентности к последнему в США увеличился с 1% до 9% в течение 6 лет .

Анализ 11 799 назначений антибиотиков по поводу ИМП амбулаторным пациентам в Швейцарии в 20062008 гг. показал, что причиной назначения лечения 10 674 (90%) больным был бактериальный цистит. TMP-SMX был назначен 2 537 (22%) больным, а в 78% случаев для лечения были выбраны хинолоны .

Частота устойчивости к фторхинолонам в России превышает 15%, поэтому они не рекомендуются как препараты первого выбора. Фторхинолоны, как препараты с хорошим проникновением в ткани, резервируются для лечения более серьезных инфекций паренхиматозных органов .

Другие антибиотики. Исследование цефалоспорина III поколения цефподоксима для лечения ИМП показало его меньшую эффективность по сравнению с ципрофлоксацином и равную эффективность по сравнению с триметоприм-сульфаметаксозолом . При сравнении амоксициллина/клавуланата с ципрофлоксацином установлено, что его эффективность была ниже даже при наличии чувствительности уропатогенов к амоксициллину/клавуланату. В рекомендациях IDSA применение β-лактамных антибиотиков ограничено в связи опасностью роста резистентности, обусловленной селекцией штаммов микроорганизмов, продуцирующих БЛРС, и коллатеральным повреждающим эффектом этих препаратов . В то же время исследования резистентности микроорганизмов в Испании в 2002–2004 гг. показали, что чувствительность основных уропатогенов (E. Coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae) к цефиксиму составляла 95,898,6% . Согласно данным исследования «Дармис», чувствительность E.coli к цефикисму в РФ сохраняется на сравнительно высоком уровне (87,5%), превышающем уровень чувствительности к ципрофлоксацину (70,9%) . Таким образом, можно сделать вывод о том, что при невозможности использования рекомендуемых препаратов средствами выбора для лечения ИНМП являются β-лактамные антибиотики: цефалоспорины 23-го поколения или ингибиторзащищенные аминопенициллины.

Длительность лечения этими ЛС должна составлять не менее 5 сут. Рекомендуются: цефиксим внутрь 400 мг 1 р/сут, цефуроксим внутрь 250 мг 2 р/сут, цефтибутен внутрь 400 мг 1 р/cут или амоксициллин/клавуланат внутрь 500 мг/125 мг 3 р/сут.

Лечение рецидива неосложненной ИМП аналогично лечению острых эпизодов. При частых рецидивах с профилактической целью рекомендуют длительный прием антимикробных препаратов в низких дозах . В настоящее время доказана эффективность таких длительных курсов, которая для триметоприм-котримоксазола составляет 2–5 лет, для других препаратов – до 6-12 мес. Вместе с тем длительный прием антимикробных препаратов в субингибирующих дозах приводит к селекции резистентных штаммов уропатогенов, развитию НЯ, дисбиозов. К сожалению, после прекращения поддерживающего лечения в 30–50% случаев в течение 3-6 мес. наблюдается рецидив ИМП. В Российских национальных рекомендациях отмечается, что женщинам, четко связывающим рецидив ИМП с половым контактом, показана посткоитальная антимикробная профилактика или лечение рецидивов ИМП полными курсовыми дозами антимикробных препаратов .

Оральные контрацептивы и антибиотики. Поскольку больные, страдающие ИМП, - нередко женщины детородного возраста, многие из которых принимают оральные контрацептивы (OCPs), вопрос об их взаимодействии с антибиотиками остается открытым. Несмотря на публикацию более 200 статей по этой теме, во многих случаях трудно установить их точное взаимодействие. Некоторые антибиотики (в частности, рифампицин), существенно подавляющие цитохром 3A4, могут увеличивать метаболизм OCPs, однако они не применяются для лечения неосложненной ИМП. Вместе с тем, учитывая серьезную природу этих последствий, рекомендуется применять альтернативные методы контрацепции в дополнение к OCPs до первого менструального цикла после лечения антибиотиками .

Внутрипузырная фармакотерапия. Проведен ряд исследований, посвященных изучению эффективности различных препаратов для внутрипузырного введения, оказывающих протективное действие на уротелий и препятствующих адгезии уропатогенов . Torella et al. (2013) сравнили количество эпизодов РИМП в течение 6-12 мес. у 69 больных, разделенных на три группы, в зависимости от вида профилактики. В 1-й группе проводилось внутрипузырное введение 1,6%ной гиалуроновой кислоты и 2%-ного хондроитинсульфата (Ialuril 1; IBSA). Раствор инстиллировали в мочевой пузырь один раз в неделю в течение 4 нед., затем один раз каждые 15 дней в течение 2 мес., затем один раз в 30 дней на протяжении 2 мес. Во второй группе больных введение препарата по этой схеме сочеталось с назначением фосфомицина по 3,0 гр. каждые 10 дней в течение 6 мес., и в третьей группе больные получали только фосфомицин. За время наблюдения эпизоды РИМП отсутствовали у 72,7% больных в 1-й группе, у 75% больных во 2-й группе и у 30,4% в 3-й. Авторы считают внутрипузырную фармакотерапию раствором гиалуроновой кислоты и хондроитинсульфата эффективным методом лечения и профилактики РИМП . Вместе с тем необходимость регулярной катетеризации мочевого пузыря и стоимость препаратов этой группы ограничивают широкое клиническое применение данного метода.

Альтернативные методы лечения и профилактики РИМП. В связи с замедлением создания новых антибиотиков и ростом резистентности микроорганизмов к антибиотикам в настоящее время очевидна необходимость их более рационального применения. В рекомендациях Европейской ассоциации урологов (EAU, 2012) по лечению рецидивирующей неосложненной инфекции нижних мочевыводящих путей (НМВП) у женщин предлагается в первую очередь рассмотреть меры профилактики без использования антибиотиков и проводить антибактериальную профилактику только в случае безуспешности профилактических мер без использования антибиотиков (LE:1a, GR: A).

Результаты рандомизированного контролируемого исследования эффективности антибиотика (ципрофлоксацин) и симптоматического лечения (ибупрофен) у 79 больных с инфекцией НМВП показали, что сроки регресса симптомов заболевания были практически одинаковыми в обеих группах. На 4-й день лечения 58,3% больных, получавших ципрофлоксацин, и 51,5% больных, получавших ибупрофен, отметили полный регресс симптомов (сумма баллов по шкале симптомов = 0), а на 7-й день лечения их число составляло 75% и 60,6% соответственно (P-value 0,306). На 7-й день лечения негативная урокультура (бактериурия <102 КОЕ) выявлена у 71,9% больных в группе ципрофлоксацина и у 48,5% больных в группе ибупрофена. Лишь 33% больных, получавшим ибупрофен, в дальнейшем была назначена антимикробная терапия в связи с рецидивом заболевания. В остальных случаях наблюдалась асимптоматическая бактериурия, не требовавшая применения антибиотиков .

Наиболее изученным вариантом неантибактериальной профилактики ИМП является иммуноактивная профилактика, при которой антигены патогенных микроорганизмов применяются перорально или местно и стимулируют повышение иммунного ответа в местах инфицирования, таких как мочевыводящие пути. Лиофилизат бактериального лизата 18 штаммов E. Coli (Уро-Ваксом) активирует неспецифический иммунитет слизистых оболочек и специфический иммунный ответ организма. Лекарственная форма представлена капсулами 6 мг для перорального применения. По данным клинических исследований, проведенных по принципам доказательной медицины, отмечалось уменьшение числа рецидивов цистита от 35 до 65% в результате применения Уро-Ваксома по сравнению с плацебо, а также уменьшение потребления антибиотиков. При проведении метаанализа 11 слепых контролируемых исследований препарат продемонстрировал достоверное снижение частоты РИМП . За пять лет клинического использования лечение этим препаратом получили более миллиона больных. Применение препарата Уро-Ваксом включено в рекомендации Европейской ассоциации урологов с 2011 г. для лечения и профилактики рецидивов ИНМП, независимо от вида возбудителя (степень рекомендаций – В, уровень доказательности – 1А) .

Имеются сообщения о применении в комплексном лечении больных РИМП с положительным клиническим эффектом таких иммуноактивных препаратов, как лонгидаза, галавит .

Закономерный интерес представляет применение в лечении и профилактике РИМП фитопрепаратов. Опубликованный недавно анализ проведенных в странах Восточной Европы (включая Россию) и Центральной Азии исследований эффективности комбинированного препарата Канефрон (в составе – трава золототысячника, корень любистока и листья розмарина) подтвердил, что благодаря его диуретическому, спазмолитическому, противовоспалительному, антиоксидативному, антимикробному и нефропротективному действию препарат имеет положительное клиническое значение при РИМП. Необходимо дальнейшее изучение его действия в ходе хорошо спланированных, проспективных, рандомизированных клинических исследований .

Альтернативным методом профилактики РИМП является также применение препаратов клюквы (действующее вещество – проантоцианидин А). Механизм действия заключается в подавлении синтеза фимбрий, при длительном воздействии его на E. Coli ее адгезивная способность снижается . Ежедневное потребление продуктов клюквы, содержащих не менее 36 мг проантоцианидин А, может быть рекомендовано для профилактики РИМП .

Применение пробиотиков в целях профилактики РИМП является популярной и давно обсуждаемой темой. Суспензии непатогенных штаммов Lactobacillus, Bifidobacteria или Saccharomyces вводят во влагалище для колонизации эпителия, предотвращения адгезии и вытеснения патогенных микроорганизмов . Влагалище у больных РИМП в меньшей степени содержит H2O2-продуцирующие лактобактерии и чаще колонизировано E. Coli. В недавнем исследовании, проведенном в Сиэтле, 48 женщин с ИМП в анамнезе получали интравагинально Lactobacillus crispatus (Lactin-V) в течение 10 нед. Это лечение значительно снизило частоту рецидивов ИМП по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо (p<0, 01) . В другом рандомизированном исследовании эффективность H2O2-продуцирующих лактобактерий оказалась ниже, чем эффективность антимикробной профилактики триметоприм-сульфаметаксозолом . Необходимо проведение дальнейших, более крупных рандомизированных исследований. В руководстве Европейской ассоциации урологов отмечено, что регулярное интравагинальное применение пробиотиков, содержащих лактобактерии, может быть рекомендовано для профилактики РИМП (степень рекомендаций – С) .

Другой подход в отношении РИМП без применения антибиотиков заключается в применении низковирулентных штаммов микроорганизмов для колонизации МВП и подавления их инфицирования патогенными штаммами, что показано в некоторых клинических исследованиях .

Хорошие перспективы для применения в качестве антимикробной терапии при РИМП имеют препараты бактериофагов . Эти лечебно-профилактические средства содержат поликлональные фаги широкого спектра действия, чья активность распространяется, в частности, и в отношении бактерий, устойчивых к антибиотикам. Основными достоинствами бактериофагов являются: высокая чувствительность условно-патогенной микрофлоры к бактериофагам, сочетаемость со всеми видами традиционной антибиотикотерапии, отсутствие противопоказаний.

Альтернативное лечение женщин в постклимактерическом периоде включает местную эстроген-заместительную терапию. Местное применение эстриола может привести к существенному снижению частоты возникновения ИМП и повышению уровня лактобактерий во влагалище, что способствует улучшению влагалищного биоценоза .

У пациенток с частыми посткоитальными циститами, наличием выраженных уретро-гименальных спаек, гипермобильности или влагалищной эктопии дистального отдела уретры патогенетическое лечение, помимо посткоитальной антимикробной профилактики (особенно в случаях ее невысокой эффективности), может включать проведение оперативной коррекции анатомических нарушений: транспозицию дистального отдела уретры, рассечение уретро-гименальных спаек вне обострения хронического воспалительного процесса .

Заключение

В заключение следует отметить, что в эру растущей резистентности микроорганизмов к антимикробным препаратам необходимо их осторожное и взвешенное применение с учетом возможных факторов риска развития резистентности. Клинические рекомендации должны способствовать более адекватному назначению антибиотиков у больных ИМП. Предпочтение надлежит отдавать антибиотикам с меньшим потенциальным риском увеличения уровня резистентности. Фторхинолоны и другие антибиотики широкого спектра действия должны быть резервированы для терапии второй линии. Необходимо минимизировать профилактическое применение антибиотиков при РИМП, пытаться устранить имеющиеся у больных факторы риска развития рецидивов и продолжить поиск альтернативных методов лечения и профилактики ИМП.

Литература

1. Khunda A, Elneil S. Recurrent Urinary Tract Infections Associated with Gynecological Disorders. Curr Bladder Dysfunct Rep., 2012, 7 (2): 131-140.
2. Hooton TM. Recurrent urinary tract infection in women. Int JAntimicrob Agents, 2001, 17 (4): 259-68.
3. Mabeck CE. Treatment of uncomplicated urinary tract infection in non-pregnant women. Postgrad Med J., 1972, 48 (556): 69-75.
4. Ikaheimo R et al. Recurrence of urinary tract infection in a primary care setting: analysis of a 1-year follow-up of 179 women. Clin Infect Dis., 1996, 22 (1): 91-9.
5. Haylen BT et al. Recurrent urinary tract infections in women with symptoms of pelvic floor dysfunction. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct., 2009, 20(7): 837-42.
6. Hooton TM, Stapleton AE, Roberts PL et al. Perineal anatomy and urine-voiding characteristics of young women with and without recurrent urinary tract infections. Clin Infect Dis., 1999, 29: 1600-160.
7. Hernandez-Rey AE, Vitenson J, McGovern PG. Duplicated ectopic hydroureter presenting as a hydrosalpinx, with chronic pelvic pain and recurrent urinary infections. Fertil Steril., 2007, 88 (6): 1677.
8. Zimmer M et al. Pregnancy in a woman with treated bladder extrophy, split pelvis and hypoplasia of ischial bones. Case report. Neuro Endocrinol Lett., 2008, 29 (3): 292-4.
9. Szucs K, O’Neil KM, Faden H. Urinary findings in asymptomatic subjects with spina bifida treated with intermittent catheterization. Pediatr Infect Dis J., 2001, 20 (6): 638-9.
10. Gupta K, Stamm WE. Pathogenesis and management of recurrent urinary tract infections in women. World J Urol., 1999, 17 (6): 415-20.
11. Stamey TA, Timothy MM. Studies of introital colonization in women with recurrent urinary infections. III. Vaginal glycogen concentrations. J Urol., 1975, 114 (2): 268-70.
12. Stamey TA et al. The immunologic basis of recurrent bacteriuria: role of cervicovaginal antibody in enterobacterial colonization of the introital mucosa. Medicine (Baltimore), 1978, 57 (1): 47-56.
13. Raz R et al. Recurrent urinary tract infections in postmenopausal women. Clin Infect Dis., 2000, 30 (1): 152-6.
14. Scholes D et al. Risk factors for recurrent urinary tract infection in young women. J Infect Dis., 2000, 182 (4): 1177-82.
15. Foxman B. Recurring urinary tract infection: incidence and risk factors. Am J Public Health, 1990, 80 (3): 331-3.
16. Stamm WE, McKevitt M, Roberts PL et al. Natural history of recurrent urinary tract infections in women. Rev Infect Dis, 1991, 13 (1): 77-84.
17. Foxman B, Gillespie B, Koopman J et al. Risk factors for second urinary tract infection among college women. Am J Epidemiol, 2000, 151 (12): 1194-205.
18. Scholes D, Hooton TM, Roberts PL et al. Risk factors for recurrent urinary tract infection in young women. J Infect Dis, 2000, 182 (4): 1177-82.
19. Hooton TM, Scholes D, Hughes JP et al. A prospective study of risk factors for symptomatic urinary tract infection in young women. N Engl J Med, 1996, 335 (7): 468-74.
20. Fihn SD, Latham RH, Roberts P et al. Association between diaphragm use and urinary tract infection. JAMA, 1985, 254 (2): 240-5.
21. Scholes D, Hawn TR, Roberts PL et al. Family history and risk of recurrent cystitis and pyelonephritis in women. J Urol, 2010, 184 (2): 564-9.
22. Ikaheimo R, Siitonen A, Heiskanen T et al. Recurrence of urinary tract infection in a primary care setting: analysis of a 1-year follow-up of 179 women. Clin Infect Dis, 1996, 22 (1): 91-9.
23. McGroarty JA, Tomeczek L, Pond DG et al. Hydrogen peroxide production by Lactobacillus species: correlation with susceptibility to the spermicidal compound nonoxynol-9. J Infect Dis, 1992, 165 (6): 1142-4.
24. Klebanoff SJ. Effects of the spermicidal agent nonoxynol-9 on vaginal microbial flora. J Infect Dis, 1992, 165 (1): 19-25.
25. Sheinfeld J, Schaeffer AJ, Cordon-Cardo C et al. Association of the Lewis blood-group phenotype with recurrent urinary tract infections in women. N Engl J Med, 1989, 320 (12): 773-7.
26. Hawn TR, Scholes D, Li SS et al. Toll-like receptor polymorphisms and susceptibility to urinary tract infections in adult women. PLoS One, 2009, 4(6): e5990.
27. Naber KG, Schito G, Botto H, Palou J, Mazzei T. Surveillance study in Europe and Brazil on clinical aspects and Antimicrobial Resistance Epidemiology in Females with Cystitis (ARESC): implications for empiric therapy. Eur Urol., 2008, Nov, 54 (5): 1164-75.
28. Kahlmeter G, Poulsen HO. Antimicrobial susceptibility of Escherichia coli from community-acquired urinary tract infections in Europe: the ECO$SENS study revisited. Int J Antimicrob Agents, 2012, 39 (1): 45-51.
29. Johnson L, Sabel A, Burman WJ et al. Emergence of fluoroquinolone resistance in outpatient urinary Escherichia coli isolates. Am J Med, 2008, 121 (10): 876-84.
30. Grover ML, Bracamonte JD, Kanodia AK et al. Assessing adherence to evidence-based guidelines for the diagnosis and management of uncomplicated urinary tract infection. Mayo Clin Proc, 2007, 82 (2): 181-5.
31. Shepherd AK, Paul S. Pottinger PS. Management of Urinary Tract Infections in the Era of Increasing Antimicrobial Resistance. Med Clin N Am, 2013, 97: 737-757.
32. Tenover FC. Mechanisms of antimicrobial resistance in bacteria. Am J Med, 2006, 119 (6 Suppl 1): S3-10 .
33. Gupta N, Limbago BM, Patel JB et al. Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: epidemiology and prevention. Clin Infect Dis, 2011, 53 (1): 60-7.
34. Naas T, Nordmann P, Vedel G et al. Plasmid-mediated carbapenemhydrolyzing - lactamase KPC in a Klebsiella pneumoniae isolate from France. Antimicrobial Agents Chemother, 2005, 49(10): 4423-4.
35. Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae containing New Delhi metallo-betalactamase in two patients–Rhode Island, March 2012. Available at: http:// www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm6124a3.htm . Accessed December 27, 2012.
36. Nordmann P, Poirel L, Walsh TR et al. The emerging NDM carbapenemases. Trends Microbiol, 2011, 19 (12): 588-95.
37. Miller LG, Tang AW. Treatment of uncomplicated urinary tract infections in an era of increasing antimicrobial resistance. Mayo Clin Proc, 2004, 79 (8): 1048-53.
38. Deville´ WL, Yzermans JC, Van Duijn NP et al. The urine dipstick test useful to rule out infections. A meta-analysis of the accuracy. BMC Urol, 2004, 4: 4.
39. Little P, Turner S, Rumsby K et al. Validating the prediction of lower urinary tract infection in primary care: sensitivity and specificity of urinary dipsticks and clinical scores in women. Br J Gen Pract, 2010, 60 (576): 495-500.
40. Kunin CM, White LV, Hua TH. A reassessment of the importance of “low-count” bacteriuria in young women with acute urinary symptoms. Ann Intern Med, 1993, 119 (6): 454-60.
41. Little P, Moore MV, Turner S, et al. Effectiveness of five different approaches in management of urinary tract infection: randomised controlled trial. BMJ, 2010, 340: c199.
42. Vellinga A, Murphy AW, Hanahoe B et al. A multilevel analysis of trimethoprim and ciprofloxacin prescribing and resistance of uropathogenic Escherichia coli in general practice. J Antimicrob Chemother, 2010, 65 (7): 1514-20.
43. Zhanel GG, Hisanaga TL, Laing NM et al. Antibiotic resistance in Escherichia coli outpatient urinary isolates: final results from the North American Urinary Tract Infection Collaborative Alliance (NAUTICA). Int J Antimicrob Agents, 2006, 27 (6): 468-75.
44. Vellinga A, Tansey S, Hanahoe B et al. Trimethoprim and ciprofloxacin resistance and prescribing in urinary tract infection associated with Escherichia coli: a multilevel model. J Antimicrob Chemother, 2012, 67 (10): 2523-30.
45. European Association of Urology Guidelines on Urological Infections 2013 www.uroweb.org
46. Антимикробная терапия и профилактика инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов. Российские национальные рекомендации, М., 2014.
47. Hooton TM, Bradley SF, Cardenas DD, Colgan R, Geerlings SE, Rice JC, Saint S, Schaeffer AJ, Tambayh PA, Tenke P, Nicolle LE. Infectious Diseases Society of AmericaDiagnosis. Prevention, and Treatment of Catheter-Associated Urinary Tract Infection in Adults: 2009 International Clinical Practice Guidelines from the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis., 2010, Mar 1, 50 (5): 625-63.
48. Iravani A, Klimberg I, Briefer C et al. A trial comparing low-dose, short-course ciprofloxacin and standard 7 day therapy with co-trimoxazole or nitrofurantoin in the treatment of uncomplicated urinary tract infection. J Antimicrob Chemother, 1999, 43 (Suppl A): 67-75.
49. Gupta K, Hooton TM, Roberts PL, et al. Short-course nitrofurantoin for the treatment of acute uncomplicated cystitis in women. Arch Intern Med, 2007, 167 (20): 2207-12.
50. Penn RG, Griffin JP. Adverse reactions to nitrofurantoin in the United Kingdom, Sweden, and Holland. Br Med J (Clin Res Ed), 1982, 284 (6327): 1440-2.
51. AFSSAPS (Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé). Restriction d’utilisation de la nitrofurantoïne en raison d’un risque de survenue d’effets indésirables graves hépatiques et pulmonaires - Lettre aux professionnels (12/03/2012).
52. Палагин И.С., Сухорукова М.В., Дехнич А.В., Эйдельштейн М.В., Шевелев А.Н., Гринев А.В., Перепанова Т.С., Козлов Р.С., исследовательская группа «ДАРМИС». Современное состояние антибиотикорезистентности возбудителей внебольничных инфекций мочевых путей в России: результаты исследования «ДАРМИС» (2010–2011).
53. McIsaac WJ, Moineddin R, Meaney C, Mazzulli T. Antibiotic-resistant Escherichia coli in women with acute cystitis in Canada. Can J Infect Dis Med Microbiol., 2013, Fall, 24(3): 143-9.
54. Deck D, Winston L. Beta-Lactam and other cell wall- and membrane-active antibiotics. In: Basic & clinical pharmacology. 12th ed. New York: McGraw-Hill; 2012.
55. Michalopoulos AS, Livaditis IG, Gougoutas V. The revival of fosfomycin. Int J Infect Dis, 2011, 15 (11): e732-9.
56. Naber KG. Fosfomycin trometamol in treatment of uncomplicated lower urinary tract infections in adult women–an overview. Infection, 1992, 20 (Suppl 4): S310-2.
57. Falagas ME, Kastoris AC, Kapaskelis AM et al. Fosfomycin for the treatment of multidrug-resistant, including extended-spectrum beta-lactamase producing, Enterobacteriaceae infections: a systematic review. Lancet Infect Dis, 2010, 10 (1): 43-50.
58. Minassian MA, Lewis DA, Chattopadhyay D et al. A comparison between single-dose fosfomycin trometamol (Monuril) and a 5-day course of trimethoprim in the treatment of uncomplicated lower urinary tract infection in women. Int J Antimicrob Agents, 1998, 10 (1): 39-47.
59. Stein GE. Comparison of single-dose fosfomycin and a 7-day course of nitrofurantoin in female patients with uncomplicated urinary tract infection. Clin Ther, 1999, 21 (11): 1864-72.
60. Van der Linden PD, Sturkenboom MC, Herings RM et al. Fluoroquinolones and risk of Achilles tendon disorders: case-control study. BMJ, 2002, 324 (7349): 1306-7.
61. Johnson L, Sabel A, Burman WJ et al. Emergence of fluoroquinolone resistance in outpatient urinary Escherichia coli isolates. Am J Med, 2008, 121 (10): 876-84.
62. Stuck A et al. Determinants of Quinolone versus Trimethoprim-Sulfamethoxazole Use for Outpatient Urinary Tract Infection. Antimicrob Agents Chemother., 2012, March, 56 (3): 1359-1363.
63. Hooton TM, Roberts PL, Stapleton AE. Cefpodoxime vs ciprofloxacin for short course treatment of acute uncomplicated cystitis: a randomized trial. JAMA, 2012, 307 (6): 583-9.
64. Kavatha D, Giamarellou H, Alexiou Z et al. Cefpodoxime-proxetil versus trimethoprim-sulfamethoxazole for short-term therapy of uncomplicated acute cystitis in women. Antimicrobial Agents Chemother, 2003, 47 (3): 897-900.
65. Garcia Garcia MI, Munoz Bellido JL, Garcia Rodriguez JA. Spanish Cooperative Group for the Study of Anitimicrobial susceptibiltiy of Community Uropathogens. In vitro susceptibility of community-acquired urinary tract pathogens to commonly used antimicrobial agents in Spain: a comparative multicenter study (2002–2004).
66. Dickinson B, Altman R, Nielsen N et al. Drug interactions between oral contraceptives and antibiotics. Obstet Gynecol, 2001, 98 (5 Pt 1): 853-60.
67. Damiano R et al. Prevention of recurrent urinary tract infections by intravesical administration of hyaluronic acid and chondroitin sulphate: a placebo-controlled randomised trial. Eur Urol., 2011, Apr, 59 (4): 645-51.
68. Torella M et al. Intravesical therapy in recurrent cystitis: a multi-center experience. J Infect Chemother, 2013, Oct, 19 (5): 920-5.
69. Bleidorn J et al. Symptomatic treatment (ibuprofen) or antibiotics (ciprofloxacin) for uncomplicated urinary tract infection? - Results of a randomized controlled pilot trial. BMC Med., 2010, 8: 30.
70. Naber KG et al. Immunoactive prophylaxis of recurrent urinary tract infections: a meta-analysis. International Journal of Antimicrobial Agents, 2009, 33: 111-119.
71. Пушкарь Д.Ю., Зайцев А.В., Мацаев А.Б. Эффективность лонгидазы для инъекций 3000 МЕ в комплексном лечении хронического цистита у женщин. XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. С. 664.
72. Усовецкий И.А. Применение нового отечественного иммуномодулятора галавит в лечении урогенитальных инфекций. Consilium Medicum, 2004, 3: 25-27.
73. Naber K. Efficacy and safety of the phytotherapeutic drug Canephron® N in prevention and treatment of urogenital and gestational disease: review of clinical experience in Eastern Europe and Central Asia. Research and Reports in Urology, 2013, 5: 39-46.
74. Vasileiou I et al. Current clinical status on the preventive effects of cranberry consumption against urinary tract infections. Nutr Res., 2013, 33 (8): 595-607.
75. Falagas ME, Betsi GI, Tokas T et al. Probiotics for prevention of recurrent urinary tract infections in women: a review of the evidence from microbiological and clinical studies. Drugs, 2006, 66 (9): 1253-61.
76. Karlsson M, Scherbak N, Khalaf H et al. Substances released from probiotic Lactobacillus rhamnosus GR-1 potentiate NF-kB activity in Escherichia colistimulated urinary bladder cells. FEMS Immunol Med Microbiol, 2012, 66 (2): 147-56.
77. Stapleton AE, Au-Yeung M, Hooton TM et al. Randomized, placebo-controlled phase 2 trial of a Lactobacillus crispatus probiotic given intravaginally for prevention of recurrent urinary tract infection. Clin Infect Dis, 2011, 52 (10): 1212-7.
78. Beerepoot MA, Ter Riet G, Nys S et al. Lactobacilli vs antibiotics to prevent urinary tract infections: a randomized, double-blind, noninferiority trial in postmenopausal women. Arch Intern Med, 2012, 172 (9): 704-12.
79. Sundén F, Håkansson L, Ljunggren E, Wullt B. Escherichia coli 83972 bacteriuria protects against recurrent lower urinary tract infections in patients with incomplete bladder emptying. J Urol., 2010, Jul, 184 (1): 179-85.
80. Sillankorva S et al. Efficacy of a broad host range lytic bacteriophage against E. coli adhered to urothelium. Curr Microbiol., 2011, Apr, 62 (4): 1128-32.
81. Захарова Ю.А. и соавт. Лечебно-профилактические препараты бактериофагов в теарпии беременных с пиелонефритом: опыт практического использования, отдаленные результаты. Медицинский совет, 2013, 8: 58-62.
82. Perrotta C, Aznar M, Mejia R et al. Oestrogens for preventing recurrent urinary tract infection in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev, 2008, 2: CD005131.
83. Ronzoni G et al. Transposing the urethral meatus in the treatment of recurrent and postcoital cystitis in women with hypospadias. BJU Int., 2001, 87 (9): 894-6.
84. Gvozdev M, Loran O, Gumin L, D"iakov V. Transposition of the distal urethra in surgical treatment of recurrent lower urinary tract infection in women. Urologiia, 2000, 3: 24-7.